編譯丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

促炎細(xì)胞因子是炎癥性疾病的關(guān)鍵介質(zhì)，在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后等多個(gè)層面受到嚴(yán)格調(diào)控，以避免不必要的炎癥反應(yīng)并維持體內(nèi)平衡。促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控在很大程度上受先天免疫信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同激活的調(diào)節(jié)，其中，翻譯后修飾和表觀遺傳修飾發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，RNA 結(jié)合蛋白（RBP）通過(guò) RNA 剪接、修飾、核輸出、翻譯和降解，在先天免疫反應(yīng)和炎癥的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，多功能 RBP 介導(dǎo)特定促炎細(xì)胞因子翻譯調(diào)控的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，以全面了解免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)和功能障礙。

泛素對(duì)蛋白質(zhì)的修飾在穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括炎癥性疾病。已有數(shù)種 E3 泛素連接酶被報(bào)道在調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)和炎癥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，其機(jī)制是通過(guò)直接結(jié)合并修飾其底物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。然而，對(duì)于含有 RNA 結(jié)合基序的 E3 泛素連接酶（E3-RBP），它們是否能夠結(jié)合特定的 mRNA 并在 mRNA-蛋白復(fù)合物中發(fā)揮 E3 泛素連接酶活性以調(diào)控炎癥反應(yīng)，仍需進(jìn)一步闡明。

2025 年 6 月 16 日 ， 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所及 海軍軍醫(yī)大學(xué)免疫與炎癥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曹雪濤院士 團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Immunology上 發(fā)表了題為： The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disrupts IL-6 translation to restrain inflammation 的 研究論文。

該研究首次揭示了MKRN2作為RNA 結(jié)合的E3 泛素連接酶（E3-RBP），通過(guò)其 E3 泛素連接酶活性及 RNA 結(jié)合能力，選擇性抑制IL-6產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)及炎癥性自身免疫疾病的新功能和新機(jī)制。

E3 泛素連接酶和RNA 結(jié)合蛋白（RBP）介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致自身免疫和炎癥性疾病。然而，RNA 結(jié)合的 E3 泛素連接酶（E3-RBP）是否能夠調(diào)控特定的促炎細(xì)胞因子表達(dá)，目前仍不清楚。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MKRN2作為一種RNA 結(jié)合的 E3 泛素連接酶（E3-RBP），能夠選擇性抑制脂多糖（LPS）激活的巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介-6（IL-6）的表達(dá)。LysM-Cre+

Mkrn2

fl/fl

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，MKRN2 與 IL-6 mRNA 結(jié)合后，促進(jìn)翻譯起始共激活因子 PAIP1 的賴氨酸 179 位點(diǎn)的 K29 多聚泛素化修飾，這一修飾阻斷了 PAIP1 與 mRNA 5' 端關(guān)鍵翻譯調(diào)控蛋白 eIF4A 的結(jié)合，從而抑制了 IL-6 mRNA 的翻譯。挽救實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MKRN2 對(duì) PAIP1 的 K179 位點(diǎn)進(jìn)行的 K29 多聚泛素化修飾，對(duì)于其發(fā)揮抑制 IL-6 產(chǎn)生的功能至關(guān)重要。

MKRN2 在穩(wěn)態(tài)及炎癥消退過(guò)程中對(duì) IL-6 翻譯調(diào)控作用

此外，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在潰瘍性結(jié)腸炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，MKRN2 的表達(dá)與 IL-6 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示了 MKRN2 參與臨床炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果為炎癥性自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新見(jiàn)解，并為治療此類疾病提供了潛在策略，即通過(guò)干擾特定促炎細(xì)胞因子的翻譯過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02183-x