撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

白癜風(fēng)是一種常見的自身免疫疾病，影響著全球范圍內(nèi)約 0.5%-2% 的人口。其特征是皮膚上出現(xiàn)白色斑塊，這是由于黑色素細(xì)胞受到自身反應(yīng)性 CD8+ T 細(xì)胞攻擊所致。在白癜風(fēng)中，CD8+ T 細(xì)胞產(chǎn)生的 γ 干擾素（IFN-γ）通過 IFN-γ 受體-JAK 通路誘導(dǎo)局部角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌 CXCL9 和 CXCL10，從而導(dǎo)致更多的 CXCR3+ CD8+ T 細(xì)胞募集。

魯索替尼乳膏（Ruxolitinib，一種選擇性 JAK1/2 抑制劑），通過破壞病理性的 IFN-γ-趨化因子信號(hào)軸來阻礙 CD8+ T 細(xì)胞募集，最近已成為首個(gè)獲批用于治療非節(jié)段型白癜風(fēng)（白癜風(fēng)的最常見類型）患者的藥物（尚未在我國獲批上市）。然而，其臨床應(yīng)答率約為 30%，且伴有不良事件（例如痤瘡、鼻咽炎和瘙癢）。因此，白癜風(fēng)的治療仍然具有挑戰(zhàn)性，需要開發(fā)新的療法。

鑒于自身反應(yīng)性 CD8+ T 細(xì)胞在白癜風(fēng)免疫病理學(xué)中的核心作用，闡明調(diào)控這些 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)的上游調(diào)控因子，可能會(huì)提供新的治療選擇。

2025 年 6 月 16 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院王宏林團(tuán)隊(duì)、杭州市第三人民醫(yī)院許愛娥教授等（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生楊秀莉、丁文翔為共同第一作者）在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為：Nociceptor-derived CGRP enhances dermal type I conventional dendritic cell function to drive autoreactive CD8+T cell responses in vitiligo的研究論文。

該研究聯(lián)合單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、皮膚全包埋透明化成像、近 10 種基因工程小鼠以及研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT），原創(chuàng)性揭示白癜風(fēng)中存在“感覺神經(jīng)元-CGRP-cDC1-CD8+T細(xì)胞”致病新機(jī)制；通過 CGRP 受體拮抗劑（Rimegepant，瑞美吉泮）阻斷該神經(jīng)-免疫互作軸，可顯著抑制白癜風(fēng)模型小鼠的疾病進(jìn)展，并在 57 例白癜風(fēng)患者的臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的治療效果，為治療白癜風(fēng)提供了全新策略。

白癜風(fēng)是一種自身免疫疾病，其特征是皮膚出現(xiàn)色素脫失的白色斑塊。自身反應(yīng)性 CD8+ T 細(xì)胞在白癜風(fēng)中會(huì)殺死黑色素細(xì)胞，但其具體的免疫發(fā)病機(jī)制仍不清楚，理想的藥物靶點(diǎn)也尚未明確。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)白癜風(fēng)皮損皮膚進(jìn)行單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)1 型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）激活了 CD8+ T 細(xì)胞，并且真皮 cDC1 特異性高表達(dá) CGRP 受體 CALCRL-RAMP1，提示了白癜風(fēng)真皮 cDC1 可能接受 CGRP 信號(hào)調(diào)控。

在白癜風(fēng)小鼠模型中，敲除 Nav1.8+ 痛覺感受器、cDC1 特異性敲除 CGRP 受體，或使用 CGRP 受體拮抗劑（Rimegepant，瑞美吉泮，已在國內(nèi)上市，用于治療偏頭痛）治療，均能消除 CD8+ T 細(xì)胞自身反應(yīng)性，并防止皮膚色素脫失。相反，給去除了痛覺感受器的小鼠注射 CGRP 可使其恢復(fù)出現(xiàn)白癜風(fēng)。基于這些結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了白癜風(fēng)致病新機(jī)制——感覺神經(jīng)元-CGRP-cDC1-CD8+T細(xì)胞軸。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)瑞美吉泮進(jìn)行了改造，將其從口服藥物改造為外用軟膏，然后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT），57 例白癜風(fēng)患者分為三組，干預(yù) 6-12 周。A 組僅采用安慰劑或 0.1% 瑞美吉泮軟膏；B 組在采用安慰劑或 0.1% 瑞美吉泮軟膏的基礎(chǔ)上，每周一次聯(lián)合 NB-UVB 光療；C 組在同一個(gè)患者身上選兩塊近鄰白斑，分別采用安慰劑或 0.1% 瑞美吉泮軟膏，同時(shí)聯(lián)合光療。三組結(jié)果均表明，瑞美吉泮軟膏可以幫助患者皮膚復(fù)色，顯著提高白斑復(fù)色率。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 痛覺感受器神經(jīng)元來運(yùn)的 CGRP 促進(jìn)白癜風(fēng)；

• 痛覺感受器通過 CGRP-CALCRL 軸增強(qiáng)真皮 cDC1 細(xì)胞的功能；

• CGRP 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)了 cDC1 與 CD8+ T 細(xì)胞之間的相互作用；

• 阻斷神經(jīng)元 CGRP 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可緩解白癜風(fēng)。

總的來說，這些研究結(jié)果表明，痛覺感受器來源的 CGRP 促進(jìn)了 cDC1 與 CD8+ T 細(xì)胞的相互作用，并突出了 CGRP 受體拮抗劑作為治療白癜風(fēng)的潛在治療策略，可以有效改善小鼠和人類的白癜風(fēng)。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)已完成 2 期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行數(shù)據(jù)清理和數(shù)據(jù)分析等工作，2 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)正式揭盲后擬向國家藥審中心申請(qǐng)突破性療法認(rèn)定。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00239-0