1958年，美國(guó)化學(xué)家Ronald Breslow提出了一個(gè)頗具爭(zhēng)議性的假說(shuō)：維生素B1能夠在水中生成一種名為卡賓的活性分子，這類瞬態(tài)卡賓可以提高多種重要酶的催化性能。

這一假說(shuō)直接挑戰(zhàn)了當(dāng)時(shí)化學(xué)界對(duì)卡賓穩(wěn)定性的普遍認(rèn)知——卡賓具有極高的反應(yīng)活性和極短的壽命，通常被認(rèn)為與水不相容。然而，就在今年，科學(xué)家通過突破性研究，首次成功制備出這種被認(rèn)為無(wú)法在水中穩(wěn)定存在的卡賓分子！

什么是卡賓？它為何“怕水”？

維生素B1（輔酶硫胺素）作為人體不可或缺的微量營(yíng)養(yǎng)素之一，在能量代謝、神經(jīng)系統(tǒng)功能、心臟健康和消化系統(tǒng)運(yùn)作等生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它在體內(nèi)可能通過生成一種高度不穩(wěn)定的中間體——卡賓來(lái)催化某些反應(yīng)。

卡賓，又稱碳賓或碳烯，是一種極不穩(wěn)定的碳中間體。碳原子有4個(gè)價(jià)電子，需要形成4個(gè)共價(jià)鍵達(dá)到穩(wěn)定，就像甲烷的分子結(jié)構(gòu)是一個(gè)碳原子與四個(gè)氫原子形成共價(jià)鍵。但卡賓中的碳有2個(gè)鍵和2個(gè)未成鍵的孤電子，碳的2個(gè)未成鍵孤電子使它成為一種缺電子體，極易與其他電子對(duì)反應(yīng)，因此極度活潑。

卡賓中的孤電子就像吸鐵石一樣吸引著其他原子或分子?？ㄙe會(huì)被空氣中的氧氣迅速氧化成醛、酮或羧酸，會(huì)與水反應(yīng)生成醇或烯烴。極其活躍的反應(yīng)性質(zhì)讓它們幾乎無(wú)法在環(huán)境中獨(dú)立存在，十分短命。

卡賓結(jié)構(gòu)

（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）

卡賓的存在和反應(yīng)特性使其在有機(jī)合成領(lǐng)域具有重要作用?？ㄙe就像是構(gòu)建復(fù)雜有機(jī)分子的萬(wàn)能鑰匙，能生成環(huán)丙烷、烯烴、醇等多種結(jié)構(gòu)物質(zhì)。同時(shí)，卡賓還能作為中間體參與包括金屬催化反應(yīng)在內(nèi)的多種化學(xué)反應(yīng)，對(duì)卡賓的研究有助于科學(xué)家理解有機(jī)反應(yīng)機(jī)理。但是卡賓十分不穩(wěn)定，生成后瞬間分解，難以直接捕捉或觀察，直接研究卡賓的難度極大。

跨越67年的“超前認(rèn)知”——Breslow假說(shuō)

在上個(gè)世紀(jì)，科學(xué)家們知道硫胺素作為輔酶參與多種關(guān)鍵的生化反應(yīng)，但無(wú)法解釋其具體的作用機(jī)制。Breslow通過模型系統(tǒng)研究了硫胺素的作用機(jī)制。最終提出了硫胺素在催化過程中會(huì)形成兩性離子中間體，也就是同時(shí)帶有正負(fù)電荷但整體電中性的高能結(jié)構(gòu)。這種中間體由硫胺素分子中的噻唑環(huán)失去一個(gè)質(zhì)子后形成，具有相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。兩性離子中間體通過攻擊底物的羰基碳，形成高活性的“活性醛”中間體，進(jìn)而促進(jìn)脫羧、轉(zhuǎn)酮等反應(yīng)。

Breslow通過氘標(biāo)記技術(shù)追蹤硫胺素分子在催化反應(yīng)中的變化。將硫胺素置于重水中反應(yīng)一定時(shí)間后，檢測(cè)分子中氘原子的取代情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硫胺素分子中噻唑環(huán)上的氫成功被氘取代?？茖W(xué)家推斷，硫胺素分子在催化反應(yīng)過程中，其中的氫原子可能以質(zhì)子的形式失去，從而形成兩性離子中間體。氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)為硫胺素在催化過程中可能發(fā)生的化學(xué)變化提供了重要的證據(jù)。因此，Breslow提出了他的假說(shuō)：維生素B1輔酶硫胺素能夠在水中生成一種名為卡賓的活性分子。

硫胺素（Ia）和焦硫酸硫胺素（Ib）分子結(jié)構(gòu)

（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[4]）

在假說(shuō)提出的時(shí)代，受限于當(dāng)時(shí)的表征技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)過程中無(wú)法直接觀察到硫胺素催化反應(yīng)中的兩性離子中間體，因此缺乏直接證據(jù)闡明其機(jī)制。同時(shí)，兩性離子中間體可能非常不穩(wěn)定，在水溶液中的濃度很低，這使得直接觀察和鑒定變得極為困難。

此外，在Breslow假說(shuō)提出之前，科學(xué)界對(duì)酶催化機(jī)制的主流理解是：酶通過降低反應(yīng)活化能、穩(wěn)定過渡態(tài)或形成中間復(fù)合物來(lái)加速化學(xué)反應(yīng)。而Breslow的假說(shuō)中提出了一種非傳統(tǒng)的催化機(jī)制，即硫胺素通過生成高活性的兩性離子中間體來(lái)催化代謝反應(yīng)，與當(dāng)時(shí)的主流理論存在差異，增加了其接受難度。

主流理解中酶催化過渡態(tài)降低反應(yīng)活化能原理示意圖

（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[2]）

當(dāng)代科學(xué)家如何讓卡賓在水中“存活”

在2025年，美國(guó)加州大學(xué)Raviprolu團(tuán)隊(duì)成功制備出一種在水中表現(xiàn)出極高穩(wěn)定性的卡賓分子。這一發(fā)現(xiàn)不僅驗(yàn)證了Breslow假說(shuō)的正確性，還顛覆了化學(xué)界對(duì)卡賓穩(wěn)定性的傳統(tǒng)認(rèn)知。

研究團(tuán)隊(duì)利用功能化碳硼烷團(tuán)簇作為配體，通過全氯化策略制備了卡賓前體，并通過添加鋰雙（三甲基硅基）酰胺（LiHMDS）生成一種具有獨(dú)特 “籠子結(jié)構(gòu)”的目標(biāo)卡賓。這種籠狀結(jié)構(gòu)通過物理阻隔的方式，為卡賓中心提供了立體位阻保護(hù)。

pKa是酸解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)，它反映了分子給出質(zhì)子的能力。研究團(tuán)隊(duì)通過密度泛函理論（DFT）計(jì)算，不斷優(yōu)化pKa值，設(shè)計(jì)特定取代基的前體分子，使卡賓在水中更易釋放且生成后不易被水“攻擊”。前體分子釋放卡賓后，剩余部分能與水形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步降低卡賓與水接觸的概率。最終得到“超穩(wěn)定卡賓”。

研究者利用核磁共振光譜對(duì)卡賓進(jìn)行動(dòng)態(tài)追蹤，通過對(duì)卡賓特征化學(xué)位移信號(hào)的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，證明了其在水溶液中能穩(wěn)定存在。此外，利用單晶X射線衍射對(duì)卡賓結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，晶體學(xué)數(shù)據(jù)顯示，卡賓被包裹在籠狀結(jié)構(gòu)中的空間構(gòu)型與理論設(shè)計(jì)相符，證實(shí)了空間保護(hù)機(jī)制。長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明，新設(shè)計(jì)的卡賓在水中可穩(wěn)定存在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。Breslow的猜想在歷經(jīng)幾十年的爭(zhēng)議后，終于在今天獲得了確鑿的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。

卡賓合成與測(cè)定（A）卡賓類化合物的合成；（B）三維空間填充模型；（C）繪制至50%概率的熱橢球圖

（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[3]）

水中卡賓的應(yīng)用潛力：綠色化學(xué)的希望

傳統(tǒng)卡賓催化反應(yīng)通常在無(wú)水條件下進(jìn)行，使用苯、四氫呋喃、N,N-二甲基乙酰胺等有機(jī)溶劑來(lái)滿足反應(yīng)需求。這些溶劑不僅對(duì)環(huán)境造成污染，還可能對(duì)實(shí)驗(yàn)人員的健康構(gòu)成威脅。而水作為一種普遍可用、清潔、安全的溶劑，水中卡賓催化反應(yīng)能夠避免使用這些有毒試劑，從而減少環(huán)境污染和健康風(fēng)險(xiǎn)。

卡賓催化反應(yīng)在藥物合成中有著廣泛的應(yīng)用。卡賓可以作為小分子催化劑參與Diels-Alder反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、催化安息香縮合反應(yīng)等，也可以與金屬配位催化各種偶聯(lián)反應(yīng)和烯烴復(fù)分解反應(yīng)，從而合成出具有特定生物活性的藥物分子。在水中實(shí)現(xiàn)高效的卡賓催化反應(yīng)，不僅能提高藥物合成的效率和產(chǎn)物純度，更有助于開發(fā)更環(huán)保、更高效的藥物合成路線，推動(dòng)新藥研發(fā)。

在材料制造領(lǐng)域，水中卡賓催化反應(yīng)可以用于合成新型高分子材料、納米材料等，這些材料在能源、環(huán)保、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有較高的應(yīng)用價(jià)值。水中卡賓催化反應(yīng)的應(yīng)用有助于推動(dòng)材料制造過程的綠色化和可持續(xù)發(fā)展，減少對(duì)環(huán)境的影響，同時(shí)提高材料的性能。

結(jié)語(yǔ)

看似“瘋狂”的Breslow假說(shuō)，在67年后的今天，終于被科學(xué)家們證實(shí)：卡賓，真的能泡在水里！這一突破性的發(fā)現(xiàn)，不僅是對(duì)Breslow假說(shuō)的有力驗(yàn)證，更是化學(xué)領(lǐng)域的一次重大飛躍。它修正了傳統(tǒng)理論中卡賓與水不相容的認(rèn)知局限，揭示了卡賓在水中穩(wěn)定存在的奧秘，為卡賓的化學(xué)發(fā)展開辟了新方向。

參考文獻(xiàn)

[1]黃惠玲.卡賓的結(jié)構(gòu)及其反應(yīng)[J].新疆教育學(xué)院學(xué)報(bào), 1999(3):6.

[2]鈕吉爾. 酶的催化機(jī)制新探[J].自然雜志, 1989(8):5.

[3]Varun Tej Raviprolu et al., Confirmation of Breslow’s hypothesis: A carbene stable in liquid water. Sci. Adv.11, eadr9681(2025). DOI:10.1126/sciadv.adr9681

[4]R. Breslow, On the mechanism of thiamine action. iv.1 evidence from studies on model systems. J. Am. Chem. Soc. 80, 3719–3726 (1958). DOI: 10.1021/ja01547a064

[5]A. Berkessel, V. R. Yatham, S. elfert, J.-M. neud?rfl, characterization of the key intermediates of carbene-catalyzed umpolung by NMR spectroscopy and x-ray diffraction: Breslow intermediates, homoenolates, and azolium enolates. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 52, 11158–11162 (2013).

出品：科普中國(guó)

作者：Denovo團(tuán)隊(duì)

監(jiān)制：中國(guó)科普博覽