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全球首個(gè)PB2抑制劑上市,“失敗靶點(diǎn)”成就中國原創(chuàng)藥

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中國戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)融媒體記者 趙紫宸

“近年來流感治療中最棘手的問題是出現(xiàn)耐藥性,這說明需要有一款全新作用機(jī)制的流感新藥。”中國工程院院士、廣州實(shí)驗(yàn)室主任鐘南山的這句話,既是中國科學(xué)界直面流感防控挑戰(zhàn)的判斷,也是國產(chǎn)創(chuàng)新藥昂拉地韋誕生的起點(diǎn)。

在全球流感高發(fā)、老藥逐漸失靈的當(dāng)下,昂拉地韋能否復(fù)制奧司他韋的市場奇跡,撐起中國創(chuàng)新藥的新篇章?



從“流感神藥”到“耐藥危機(jī)”

昂拉地韋為何而生?

初夏時(shí)節(jié),熱浪撲面,本是人們將流感拋諸腦后的時(shí)候。街道上戴口罩的行人少了,藥店貨架上曾在冬季一藥難求的奧司他韋也少有人問津。然而,就在這樣一個(gè)看似與流感無關(guān)的季節(jié),國產(chǎn)創(chuàng)新藥昂拉地韋的上市,引發(fā)了醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界的廣泛關(guān)注。

2025年6月10日,昂拉地韋成果發(fā)布會在廣州國家實(shí)驗(yàn)室舉行。據(jù)悉,由中國工程院院士、廣州實(shí)驗(yàn)室主任鐘南山掛帥研發(fā)的1類創(chuàng)新藥昂拉地韋已于近日獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式上市。作為全球首個(gè)靶向甲型流感病毒RNA聚合酶PB2亞基的原創(chuàng)藥物,昂拉地韋具備起效迅速、抗病毒作用強(qiáng)、不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)。

現(xiàn)如今,恰逢流感防控較為松弛的“空窗期”,新一代抗流感藥物的登場,更值得引起產(chǎn)業(yè)、臨床乃至公共衛(wèi)生系統(tǒng)的警覺與思考:若傳統(tǒng)藥物逐漸顯現(xiàn)療效疲軟與耐藥風(fēng)險(xiǎn),我們又是否為下一輪病毒高發(fā)季做好了新的準(zhǔn)備?

為何這款藥的推出值得關(guān)注?因?yàn)榱鞲须m常見,卻不簡單。作為一種季節(jié)性高發(fā)的傳染病,全球每年有超過10億例流感病例,其重癥病例達(dá)300萬至500萬,死亡人數(shù)高達(dá)近65萬。《全國急性呼吸道傳染病哨點(diǎn)監(jiān)測情況》數(shù)據(jù)顯示,僅2024年12月,全國門急診流感病毒陽性率就曾一度突破23.1%,成為當(dāng)季最主要的感染病原體。

近年來,我國應(yīng)對流感的“主力藥物”以進(jìn)口藥、仿制藥為主,并主要集中在兩大類:一是以奧司他韋為代表的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI);二是近年來新上市的瑪巴洛沙韋,其通過抑制病毒內(nèi)的帽依賴型內(nèi)切酶發(fā)揮作用。

自2001年進(jìn)入中國市場以來,奧司他韋因服用便捷、療效確切,一度占據(jù)超八成市場份額。但隨著病毒變異,其耐藥性問題日益顯現(xiàn),一些毒株響應(yīng)不佳,且部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng),奧司他韋“神藥”地位受到?jīng)_擊。作為新一代藥物,瑪巴洛沙韋自2021年登陸中國,因作用機(jī)制新穎引發(fā)關(guān)注,有望彌補(bǔ)奧司他韋的耐藥短板。然而,受限于上市時(shí)間較短,其療效與耐藥性仍存在不確定性,且目前僅適用于5歲及以上人群,也尚未破解病毒快速突變帶來的挑戰(zhàn)。

“近年來流感治療中最棘手的問題是出現(xiàn)耐藥性,這說明需要有一款全新作用機(jī)制的流感新藥。”鐘南山的這句話,直擊一線臨床對傳統(tǒng)流感用藥逐步“力不從心”的現(xiàn)實(shí):像老年人、合并癥患者這類高風(fēng)險(xiǎn)群體,一旦藥效疲軟,往往會導(dǎo)致病程延長、并發(fā)癥增加,甚至傳播鏈難以迅速切斷。

就在“神藥”地位受挑戰(zhàn)的背景下,昂拉地韋通過幾組頭對頭臨床試驗(yàn)交出了一份令人關(guān)注的答卷。

2023年7月,其與奧司他韋的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表示:昂拉地韋組在七項(xiàng)核心流感癥狀的中位緩解時(shí)間和發(fā)熱緩解時(shí)間上均優(yōu)于奧司他韋組,兩者整體病程時(shí)間差距接近10%;更重要的是,在用藥后24至96小時(shí)這一關(guān)鍵時(shí)間窗內(nèi),昂拉地韋展現(xiàn)出更強(qiáng)的病毒載量抑制能力,顯著加快病毒轉(zhuǎn)陰速度。

據(jù)了解,針對2021年在中國上市的新一代抗流感藥物瑪巴洛沙韋,體外病毒學(xué)研究也為昂拉地韋提供了有力支持。研究表明,昂拉地韋對多種甲型流感病毒的抑制能力顯著優(yōu)于核酸內(nèi)切酶抑制劑瑪巴洛沙韋,并且對于奧司他韋耐藥的病毒株、瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很強(qiáng)的抑制作用。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師李侗表示,昂拉地韋的上市可能會改寫現(xiàn)有的流感診療指南,為臨床治療提供新的可選方案,也為今后的流感防控策略增加了更多的靈活性。

失敗過的靶點(diǎn)

也能走出中國方案

放眼藥物研發(fā)的歷史上,似乎很少有哪個(gè)靶點(diǎn)像PB2一樣經(jīng)歷過從高期待到深質(zhì)疑的大反轉(zhuǎn)。PB2,即流感病毒RNA聚合酶的亞基之一,是病毒在宿主體內(nèi)完成轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的“起點(diǎn)開關(guān)”。它通過識別并“劫持”宿主mRNA的帽結(jié)構(gòu),為病毒自身合成mRNA提供原料,是整個(gè)病毒生命周期中極為關(guān)鍵的一環(huán)。

早在十年前,跨國藥企就已將PB2視為潛力靶點(diǎn)。2014年,強(qiáng)生通過收購Vertex公司取得候選藥物VX-787(后更名為Pimodivir)的全部權(quán)利,并迅速將其推進(jìn)至Ⅱ期臨床。該藥一度被寄予厚望,曾展現(xiàn)出對多種甲型流感毒株的良好抑制效果,尤其在面對奧司他韋耐藥毒株時(shí)顯示出新路徑的可能。

然而,這一被認(rèn)為“全球首個(gè)PB2抑制劑”的藥物最終未能完成它的使命。2020年,強(qiáng)生宣布終止Pimodivir的全部臨床開發(fā)。根據(jù)當(dāng)時(shí)的中期分析結(jié)果,這一藥物在針對住院甲型流感患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,并未顯示出比單用標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SOC)更具優(yōu)勢的療效;另一項(xiàng)面向門診患者的研究也同步中止。強(qiáng)生在官方聲明中坦言,Pimodivir并沒有提供超過現(xiàn)有護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的益處,因此選擇戰(zhàn)略性放棄該項(xiàng)目。

這一事件一度被視為PB2靶點(diǎn)藥物化道路上的重要失敗案例。不少業(yè)內(nèi)聲音由此對PB2的“成藥性”產(chǎn)生質(zhì)疑,認(rèn)為該靶點(diǎn)干預(yù)時(shí)機(jī)過早,或干預(yù)機(jī)制難以在臨床場景中充分發(fā)揮作用。

在這種背景下,昂拉地韋選擇迎難而上,依舊錨定PB2這一曾被視為“難以成藥”的靶點(diǎn)進(jìn)行突破。不同于此前失敗的嘗試,昂拉地韋首創(chuàng)性地采用“帽狀結(jié)構(gòu)結(jié)合抑制劑”機(jī)制,對流感病毒RNA聚合酶復(fù)合物中的PB2亞基進(jìn)行精準(zhǔn)干預(yù)。

在流感病毒的生命周期中,其RNA聚合酶復(fù)合物由PA、PB1和PB2三個(gè)亞基組成。病毒通過“帽子劫持(cap-snatching)”機(jī)制啟動mRNA轉(zhuǎn)錄,這是病毒依賴宿主細(xì)胞機(jī)制完成基因表達(dá)的關(guān)鍵步驟。具體而言,PB2亞基的帽結(jié)合結(jié)構(gòu)域(PB2cap)能夠特異性識別并結(jié)合宿主前體mRNA的5′帽子結(jié)構(gòu)(cap),隨后PA亞基所具備的核酸內(nèi)切酶活性會在距離帽結(jié)構(gòu)下游10–13個(gè)核苷酸處將該mRNA剪切。所產(chǎn)生的帶帽片段隨后被用作病毒mRNA合成的引物,從而完成病毒mRNA的合成啟動。

昂拉地韋正是基于對這一機(jī)制的深入理解進(jìn)行創(chuàng)新設(shè)計(jì)。作為全球首個(gè)獲批上市的PB2帽結(jié)合位點(diǎn)抑制劑,昂拉地韋通過結(jié)構(gòu)模擬宿主mRNA的帽子結(jié)構(gòu),與PB2cap結(jié)合位點(diǎn)形成高親和力結(jié)合,阻斷了病毒從宿主獲取帽子結(jié)構(gòu)的過程,從而抑制病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄啟動。相比作用于病毒復(fù)制后期的傳統(tǒng)抗流感藥物,昂拉地韋的干預(yù)時(shí)間點(diǎn)更早、機(jī)制更獨(dú)特,因此更難誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性,也對多種耐藥毒株保持活性。

“患者使用昂拉地韋后,既能快速緩解癥狀,又能在用藥24小時(shí)內(nèi)把病毒載量抑制得很低,不容易傳染他人。同時(shí),還不容易產(chǎn)生耐藥性。”鐘南山說。

據(jù)了解,昂拉地韋自2018年獲NMPA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)起,歷經(jīng)多個(gè)關(guān)鍵階段驗(yàn)證。I期研究由吉林大學(xué)第一醫(yī)院完成,隨后在鐘南山、楊子峰團(tuán)隊(duì)牽頭下,全國20余家中心聯(lián)合開展Ⅱ期多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照實(shí)驗(yàn),顯示該藥能有效緩解七項(xiàng)核心流感癥狀并顯著降低病毒載量。此后,團(tuán)隊(duì)在702名確診甲型流感成人中展開Ⅲ期對照試驗(yàn)(發(fā)表于國際感染病學(xué)領(lǐng)域頂刊《The Lancet Respiratory Medicine》),結(jié)果顯示昂拉地韋較安慰劑組將癥狀緩解時(shí)間縮短近25小時(shí),病毒載量轉(zhuǎn)陰時(shí)間縮短超17小時(shí)。與奧司他韋相比亦具一定優(yōu)勢。而從安全性方面來看,不良反應(yīng)主要為輕中度腹瀉,持續(xù)時(shí)間短,患者無需特殊處理即可緩解。

靶點(diǎn)難,做成更難

昂拉地韋的意義遠(yuǎn)不止于此

“以前我們覺得國產(chǎn)的肯定不一定比國外的好,但現(xiàn)在看出來就是比國外的好。”在昂拉地韋成果發(fā)布會上,鐘南山的這句話擲地有聲。這份信心源于昂拉地韋的突破,也指向中國原研藥崛起的希望與未來。

首先,從國家政策與監(jiān)管層面來看,中國在一線原創(chuàng)新藥的審批速度持續(xù)加快。2025年3月,國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示,2024年我國共批準(zhǔn)了48個(gè)1類創(chuàng)新藥,數(shù)量為近五年來最高,涵蓋抗感染、腫瘤、罕見病等多個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域。這些優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥的加速上市,正加快惠及更多臨床患者。

其次,放眼全球醫(yī)藥市場,中國創(chuàng)新藥“走出去”的步伐也在提速。據(jù)Global Data數(shù)據(jù),2024年中國藥企與全球大藥企達(dá)成的license-out許可協(xié)議占全球同類交易總數(shù)的28%,交易金額從2023年的165億美元激增至415億美元,年增長率高達(dá)66%。這不僅反映出國際市場對中國原研化合物的高度認(rèn)可,也為昂拉地韋未來在美國乃至“一帶一路”沿線國家的國際化路徑提供了重要信心支撐。

最后,從產(chǎn)業(yè)投入與平臺建設(shè)來看,中國過去十年在藥物研發(fā)方面積累了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。根據(jù)國家工信部發(fā)布的數(shù)據(jù),自“十四五”規(guī)劃實(shí)施以來,我國已新批準(zhǔn)113款創(chuàng)新藥和37款創(chuàng)新醫(yī)械,推動醫(yī)藥市場規(guī)模突破1000億元。這一系列成果不僅實(shí)現(xiàn)了數(shù)量層面的“換道超車”,更在質(zhì)量與國際規(guī)范接軌方面持續(xù)取得突破,為原創(chuàng)藥產(chǎn)業(yè)的全球競爭力打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

昂拉地韋的意義,不止于臨床一線上多的一個(gè)選項(xiàng)。它代表著國產(chǎn)創(chuàng)新藥第一次在“失敗靶點(diǎn)”上實(shí)現(xiàn)全球首創(chuàng),用完全不同于傳統(tǒng)路徑的分子機(jī)制,在對抗流感病毒耐藥的攻堅(jiān)戰(zhàn)中另辟蹊徑。

“誰有本事、有專長,就把誰集合起來一塊干。”在鐘南山看來,昂拉地韋的成功不僅是科研攻堅(jiān)的成果,更是新型舉國體制落地生根的結(jié)實(shí)案例。

從基礎(chǔ)研究到轉(zhuǎn)化試驗(yàn),昂拉地韋的研發(fā)匯聚了全國頂尖力量——廣州國家實(shí)驗(yàn)室牽頭,臨床多中心協(xié)作,眾生睿創(chuàng)承擔(dān)產(chǎn)業(yè)化落地,一體化推進(jìn)從“機(jī)制創(chuàng)新”走向“臨床驗(yàn)證”。在當(dāng)下全球醫(yī)藥格局迅速演變、重癥呼吸道傳染病頻發(fā)的背景下,這種能夠整合資源、集智攻關(guān)的協(xié)同壯舉,為我國高水平科技自立自強(qiáng)提供了更為現(xiàn)實(shí)的支撐。

當(dāng)然,這也是一次走向全球的嘗試。眾生睿創(chuàng)總裁陳小新透露,眾生睿創(chuàng)正在探索昂拉地韋的license-out合作可能,推動其在美國乃至“一帶一路”國家開展臨床試驗(yàn)與注冊。雖然當(dāng)前資金與資源有限,但已有FDA新藥臨床試驗(yàn)許可的昂拉地韋,正等待更多“志同道合者”的加入。

這意味著,昂拉地韋的意義也不僅止于中國市場。面對病毒不斷變異、耐藥性逐步抬頭的全球公共衛(wèi)生困境,這款來自中國、立足全球的原創(chuàng)抗流感藥,或許將為更多國家?guī)砀行У闹委熖娲桨浮?/p>

而在中國藥物創(chuàng)新體系下,它更像是一個(gè)重要的風(fēng)向標(biāo):無論靶點(diǎn)是否冷門,只要臨床有空白,機(jī)制有邏輯,研發(fā)有信心,就值得去賭、去做——昂拉地韋已經(jīng)給出了一個(gè)答案。

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