▎藥明康德

編者按：隨著神經系統疾病在全球范圍內負擔的持續加重，人們對有效治療復雜中樞神經系統（CNS）疾病的療法需求日益迫切。作為世界領先的神經科學轉化研究創新企業之一，羅氏（Roche）站在應對這一挑戰的第一線——過去十年間，羅氏在為患者帶來創新療法方面取得了重大進展，其針對多發性硬化、脊髓性肌萎縮、視神經脊髓炎和杜氏肌營養不良的新藥近期相繼獲批。2025年4月，羅氏啟動新一代阿爾茨海默病治療藥物trontinemab的3期臨床試驗項目，該藥物運用了羅氏的“腦穿梭（brain shuttle）”技術平臺，能更高效地穿越血腦屏障——這一直是神經系統藥物研發領域的重大難題。在這篇文章中，我們與羅氏醫藥研究與早期開發（pRED）神經科學及罕見病領域全球負責人Azad Bonni博士進行了獨家對話，探討羅氏如何加速研發進程，以及為何我們有望迎來一個為嚴重中樞神經系統疾病患者帶來實質性突破的新紀元。

Azad Bonni博士現任醫藥研究與早期開發（pRED）神經科學及罕見病領域全球負責人，全面領導這些領域的研發戰略與管線布局。在羅氏任職期間，他成功推動多項突破性療法從實驗室走向臨床，包括阿爾茨海默病藥物trontinemab、多發性硬化療法Brain Shuttle-CD20、天使綜合征治療藥物rugonersen等。此外，他還積極推動羅氏在神經科學領域的全球合作與并購、參與創立羅氏人類生物學研究所（原羅氏轉化生物工程研究所）并擔任其科學顧問。加入羅氏前，Azad Bonni博士曾任華盛頓大學圣路易斯分校醫學院神經科學系主任，并領導McDonnell細胞和分子神經生物學中心。Azad Bonni博士兼具基礎科研與產業領導的復合背景，在學術創新與藥物研發轉化領域具有深遠影響力。

感謝您接受我們的采訪。作為神經科學領域的全球領導者之一，羅氏在推動復雜CNS疾病治療方面，如何規劃實現真正的突破性進展？

Azad Bonni博士：神經科學治療領域長期以來被視為醫學界最具挑戰的領域之一。但我認為，我們正站在這一領域重大突破的臨界點上。如果從羅氏自身的經歷來回顧神經科學療法的發展史，便能很好地印證這一點。20世紀60年代，羅氏從Librium和Valium作為起點開始研發苯二氮?類藥物；此后又歷經十年，才推出帕金森病治療藥物Madopar；又過了二十年，才通過基因泰克公司（現屬羅氏）推出急性卒中治療藥物tPA。在整個20世紀的大部分時間里，神經科學領域的新療法類別寥寥無幾——大約每十年甚至二十年才有一種。

自2017年起，這個現象發生了顯著轉變。我們相繼推出了治療多發性硬化的Ocrevus、治療脊髓性肌萎縮的Evrysdi、以及治療視神經脊髓炎譜系障礙的Enspryng，現在又推出了治療杜氏肌營養不良的Elevidys。在相對較短的時間內實現了四款重要療法上市——這在此前的中樞神經治療領域是前所未有的。這絕非偶然，它預示著我們已經迎來了一個真正的轉折點。

更令人振奮的是，我們正在阿爾茨海默病和帕金森病等重大常見疾病領域取得實質性進展——這些領域歷來被視為難以攻克的醫學高峰。在阿爾茨海默病領域，我們正推進采用創新腦穿梭技術的trontinemab，以及γ分泌酶調節劑nivegacetor的研發；在帕金森病領域，我們正在開發靶向聚集態α-突觸核蛋白的prasinezumab——該靶點正是帕金森病的一個關鍵病理標志。

這一突破性進展主要得益于三大驅動因素：首先，人類遺傳學的進展為疾病機制研究提供了關鍵洞見；其次，我們對疾病生物學的認知取得了顯著提高；再者，新型技術平臺正加速藥物發現與開發進程。這些進步共同奠定了堅實的基礎，也正因如此，我們相信神經科學治療領域正在邁入一個具有實質進展的新紀元。

您提到了小分子藥物和抗體療法，在針對中樞神經系統疾病時，羅氏在選擇治療模式方面有什么考量？

Azad Bonni博士：長期以來，小分子藥物一直是神經科學領域的主要治療手段，未來也必將持續發揮重要作用。這類藥物具有多重優勢，且近年來已在神經科學領域取得了顯著進展。

與此同時，生物制品等大分子藥物的臨床價值正日益凸顯。其在神經科學領域應用的核心挑戰始終在于血腦屏障——雖然這一屏障對保護大腦功能至關重要，卻也使治療藥物難以到達腦組織。這正是我們開發"腦穿梭"等創新技術的意義所在。該技術平臺能有效突破血腦屏障限制，將治療藥物直接輸送到大腦，為神經系統疾病的治療開辟全新的可能性。

所以，簡而言之——并不存在放之四海皆準的方案。我們需要運用多種治療模式，充分利用不斷擴展的治療手段，才能應對神經系統疾病的復雜挑戰。而這正是羅氏乃至整個行業正在踐行的研發策略。

許多藥企都在轉化研究的“死亡谷”中苦苦掙扎。羅氏采取了哪些差異化策略來更好地銜接早期藥物發現與臨床開發？

Azad Bonni博士：得益于我剛才提到的那些科學突破，我們現在可以用一種全新的、更加現代的方式來開展神經科學領域的藥物研發。這意味著，我們會將重點放在那些有確鑿遺傳證據、致病機制研究較為透徹、并能應用尖端技術平臺的疾病上。換言之，我們優先選擇生物學置信度較高的靶點和疾病領域。在神經科學領域，我們雖然仍處于這些發現轉化為經臨床驗證靶點的早期階段，但正在取得穩步進展。

另一個關鍵因素是提高臨床前模型的預測有效性——確保實驗數據能更準確地反映在人類身上的實際效果。這是一項持續推進的工作。同樣重要的是開發更好的生物標志物，可靠的標志物對研發全鏈條的決策至關重要。這三個要素——選擇高置信度靶點、優化轉化模型、開發優質生物標志物——正是跨越你所說的“死亡谷”的核心策略。

許多企業曾深耕神經科學領域，但隨后這一領域的研發熱潮逐漸消退。然而近期，我們看到行業重煥活力與熱情。在您看來，這次復興與以往有何本質區別？我們又該如何避免重蹈覆轍？

Azad Bonni博士：這是個很好的問題，我完全同意你的說法——神經科學確實正經歷一場明顯的復興浪潮，我預計這股勢頭將在未來二十年持續加速。

特別要強調的是生物標志物在其中的關鍵作用。以阿爾茨海默病為例，雖然針對β淀粉樣蛋白的療法研發歷經25年并曾屢遭挫折，但這些經驗進一步深化了我們對疾病的理解，并推動了生物標志物的發展。這些標志物徹底改變了藥物的研發模式：它們讓我們能在臨床前研究和臨床試驗中提出更精準的科學問題，開展機制驗證研究——從而在投入大量時間和資源進行后期研發之前，盡早確定藥物是否起效。

這種實驗醫學方法對阿爾茨海默病領域的近期進展功不可沒，現在我們需要將這種思維擴展到帕金森病等其他疾病領域。盡管阿爾茨海默病研究仍有很長的路要走，但醫藥企業、生物科技公司和學術機構已通過生物標志物的開發建立起堅實的基礎。這樣的合作模式不僅可以，也應當推廣到其他復雜的神經系統疾病中。

除生物標志物外，您認為羅氏還在探索哪些有望在未來五年徹底改變藥物發現和轉化范式的技術？

Azad Bonni博士：首先我想要重點介紹我們的"腦穿梭"技術平臺。雖然當前有許多前沿技術正在研發中，但我相信這項技術有可能徹底革新腦部藥物遞送方式。如先前所述，血腦屏障會阻止抗體等大分子入腦——傳統抗體通常只有約0.1%能進入大腦，且多富集于腦室周圍，難以均勻分布至全腦組織。

“腦穿梭”技術通過利用天然的胞吞轉運機制（生物體跨屏障運輸物質的自然途徑）解決了這一難題。通過先進的蛋白質工程技術，我們開發出例如trontinemab這樣的創新抗體分子——該藥物靶向阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白斑塊，其特殊結構域可與轉鐵蛋白受體結合，通過觸發轉胞吞轉運作用主動穿越血腦屏障。值得注意的是，這種設計能確保抗體在外周循環和入腦后均能保持正常功能，避免在血管內皮細胞中異常蓄積。

Trontinemab是我們目前利用該技術所開發進展最快的項目。在一項2a期臨床試驗中，它表現出了快速而強大的淀粉樣蛋白斑塊清除能力，遠超傳統抗體。更令人振奮的是，它引發的淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）發生率更低——這是傳統淀粉樣蛋白療法常見的不良反應，我們認為其安全性優勢可能是由于其獨特的入腦途徑所致。

但“腦穿梭”技術的潛力遠不止于淀粉樣蛋白和阿爾茨海默病。該平臺可適配其他抗體、并拓展至多種神經系統疾病，甚至有望應用于抗體之外的其他治療模式，為腦部疾病的治療開辟全新的可能性。

最后一個問題——如果您有機會在神經科學領域實現一個愿望，您最希望達成的目標是什么？

Azad Bonni博士：這是一個很好的問題。我最近一直在思考“預防神經病學”這個領域。例如，在心臟病學領域，預防措施已相當成熟——降壓藥、他汀類藥物、再到如今的GLP-1激動劑，這些干預手段都專注于在嚴重疾病發生之前解決風險因素。我相信神經病學領域也將迎來類似的轉折點。

以阿爾茨海默病為例：研究顯示，60歲及以上人群中約40%的人已出現腦內淀粉樣蛋白病理改變，盡管尚未表現癥狀。設想這樣一個未來——精準診斷技術可以及早識別這些人，我們也有針對性的療法來阻止其病情發展到有癥狀的地步。這正是我為之振奮的未來圖景，而我相信，這樣的未來正越來越接近現實。

羅氏同時擁有制藥和診斷兩大業務板塊，這使我們能推進精準預防策略，從根本上改變神經系統疾病的管理模式。當然，這并不意味著我們不再關注對已表現出癥狀患者的治療——只要存在未被滿足的醫療需求，這一方向仍然至關重要。但隨著社會越來越重視保持健康和生活質量，二級預防——即在癥狀出現之前進行干預，必將成為未來醫學越來越重要的一部分。能參與塑造這樣的未來，著實令人振奮。

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