題圖 | Unsplash
撰文 | 宋文法
脂質在癌癥細胞中具有重要的結構和信號傳導作用。眾所周知,癌細胞會激活脂質從頭合成以維持快速生長。然而,許多癌細胞也會通過吸收低、高密度脂蛋白來增加對循環脂質的攝取,以滿足其代謝需求,但尚不清楚這一過程如何促進癌癥生長和進展。
鐵死亡(Ferroptosis),是一種非凋亡的、鐵依賴的細胞死亡方式,與脂質過氧化有關,是一種關鍵的腫瘤抑制機制,誘導鐵死亡已成為一種有前景的癌癥治療策略。
2025年6月11日,美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員在"Nature"期刊上發表了一篇題為" Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis "的研究論文。
研究顯示,維生素E可以幫癌細胞抵抗鐵死亡,癌細胞會攝取脂蛋白,而脂蛋白通過提供α-生育酚(α-toc,一種維生素E的形式)來保護癌細胞免受鐵死亡,從而促進腫瘤生長。
在這一過程中,硫酸糖胺聚糖(GAG)發揮關鍵作用,通過破壞GAG生物合成或降解表面GAG,可以減少脂蛋白攝取,使癌細胞對鐵死亡更敏感,從而抑制腫瘤生長,表明GAG生物合成可能是一個有希望的癌癥治療靶點。
圖:論文截圖
在這項研究中,研究人員分析了脂蛋白在癌癥中的作用,尤其是它們如何通過提供α-生育酚來保護腫瘤免受鐵死亡的影響。
首先,研究人員通過CRISPR篩選發現,GAG生物合成基因的缺失會降低脂蛋白攝取并增加鐵死亡敏感性。
體外與體內實驗發現,敲除GAG合成酶基因的癌細胞對鐵死亡更敏感,抑制腫瘤生長。在小鼠模型中,GAG降解酶處理可減少腫瘤脂蛋白攝取并抑制腫瘤生長。
此外,在多種癌細胞類型中,補充脂蛋白顯著抑制了鐵死亡,尤其是HDL(高密度脂蛋白),主要通過傳遞α-toc實現,α-toc是人類脂蛋白中維生素E的主要形式。
機制分析發現,癌細胞通過依賴GAG的途徑攝取脂蛋白,GAG通過與細胞表面蛋白聚糖結合,促進脂蛋白的攝取,從而增強癌細胞對鐵死亡的抵抗力。
癌細胞通過GAG吸收脂蛋白,促進腫瘤生長(圖:論文截圖)
重要的是,過破壞GAG生物合成或降解表面GAG,可以減少脂蛋白攝取,使癌細胞對鐵死亡更敏感,并抑制腫瘤在小鼠中的生長。
最后,研究人員還分析了人類腎透明細胞癌臨床樣本,與正常腎臟組織相比,腎透明細胞癌患者腫瘤組織中GAG和α-生育酚水平顯著升高,且與不良預后相關。
綜上,這項研究不僅揭示了脂蛋白在癌癥中的重要作用,還發現了GAG在促進脂蛋白攝取和增強癌細胞抗鐵死亡能力中的關鍵作用,研究為開發新的癌癥治療策略提供了理論基礎,通過調節飲食中的維生素E或開發GAG抑制劑,可能為癌癥治療提供新策略。
參考文獻:
https://doi.org/10.1038/s41586-025-09162-0
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