圖4：Menin-G503D 小鼠表現(xiàn)出酒精偏好和抑郁樣行為，而通過在 BLA 過表達(dá) GAT1，可以顯著改善這兩種表型。

說起「喝酒」，這可是古今中外都繞不開的話題。從曹操的“對酒當(dāng)歌，人生幾何”，到王維的“勸君更盡一杯酒，西出陽關(guān)無故人”，再至白居易的“酒后高歌且放狂，門前閑事莫思量”。可以說，酒精與我們高興、悲傷等情緒是深度交織的，其也被賦予了忘卻煩惱、短暫逃離世俗的神奇力量。

一提到借酒消愁，你是不是也馬上想到了詩仙李白所寫的那句“抽刀斷水水更流，舉杯消愁愁更愁”？他為什么會有這樣的感慨呢？其實(shí)，如果你仔細(xì)觀察，身邊也有很多這樣的案例：一些朋友因為工作壓力大、生活不如意，開始頻繁喝酒，但喝完后情緒卻更加低落。

近日，來自廈門大學(xué)、河北醫(yī)科大學(xué)等的研究人員發(fā)現(xiàn)：「借酒消愁愁更愁」這種現(xiàn)象可不僅僅是詩人的抒情，其背后還隱藏著深刻的科學(xué)道理嘞！這項突破性的研究提出了一個全新的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制：杏仁核中的 Menin 信號通過調(diào)節(jié) GAT1 的表達(dá)，影響 GABA 的清除，從而在酒精使用和抑郁情緒之間架起了一座橋梁。這不僅解釋了為什么飲酒和抑郁常常相伴相生，還為開發(fā)新的治療方法提供了可能的靶點(diǎn)。

實(shí)驗設(shè)計

在本研究中，研究人員選擇了 C57BL/6J 小鼠作為實(shí)驗對象，這種小鼠具有良好的遺傳背景和行為特征，能很好地模擬人類的某些生理和病理過程。接著，研究者讓這些小鼠開始“借酒消愁”，具體而言：小鼠可以自由選擇攝入 10% 的酒精溶液和水，通過連續(xù) 14 天的觀察，根據(jù)小鼠的“喝酒偏好”，它們被分為兩組——低酒精偏好組（酒精攝入<10g/kg/天，偏好度<40%）和高酒精偏好組（酒精攝入>10g/kg/天，偏好度>60%）。

同時，研究人員還采用了強(qiáng)迫酒精暴露模型，通過每天向小鼠腹腔注射 3 g/kg 的乙醇，連續(xù)注射 7 或 14 天，來研究酒精對小鼠行為和神經(jīng)機(jī)制的影響。最后，為了模擬人類的抑郁癥，他們還構(gòu)建了 LPS 誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型，即給小鼠連續(xù) 7 天注射脂多糖（LPS），然后在 24 小時后進(jìn)行行為測試。

圖1：小鼠EtOH偏好實(shí)驗的示意圖。EtOH：根據(jù)酒精的濃度和小鼠體重，在 24 小時內(nèi)所攝入的酒精量（EtOH consumed）被確定為以克（g）為單位的酒精（EtOH）的量

愛喝酒的更易抑郁

在這些實(shí)驗小鼠中，23.33%雄性、37.5%雌性被歸類為“愛喝酒小鼠”（高酒精偏好組）。高酒精飲用小鼠顯示出比低酒精飲用小鼠顯著更高的酒精偏好和酒精攝入量。

首先，研究人員對這些小鼠進(jìn)行了抑郁行為測試，他們發(fā)現(xiàn)：高酒精偏好的小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的抑郁樣行為。具體而言，通過尾懸掛測試（TST）、強(qiáng)迫游泳測試（FST）、蔗糖偏好測試（SPT）和蔗糖消耗測試（SCT）等行為學(xué)實(shí)驗，他們觀察到高酒精偏好組的小鼠在 TST 和 FST 中的不動時間更長，而在 SPT 和 SCT 中對蔗糖的偏好和消耗更低，這表明它們的抑郁情緒更嚴(yán)重。

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，高酒精偏好雄性小鼠100%出現(xiàn)抑郁樣行為（P=0.0009），高酒精偏好雌性小鼠80%出現(xiàn)抑郁樣行為（P=0.0149）。更關(guān)鍵的是，當(dāng)研究人員使用LPS（細(xì)菌毒素）誘發(fā)普通小鼠抑郁后，這些“被迫抑郁鼠”也會自發(fā)轉(zhuǎn)向高酒精攝入。由此實(shí)驗到這里，可以說是在嚴(yán)格控制的動物模型中證明：酒精偏好與抑郁行為具有雙向促進(jìn)關(guān)系。

圖2：酒精偏好會加速同基因小鼠的抑郁樣行為

是什么連接著酒精與抑郁？

緊接著，研究人員深入探究了其中的作用機(jī)制。他們解剖了小鼠杏仁核進(jìn)行RNA測序（杏仁核是大腦中與情緒處理密切相關(guān)的重要區(qū)域，尤其在恐懼、焦慮、獎賞等情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)中發(fā)揮著核心作用），在1326個差異表達(dá)基因中，Menin基因引起了他們的特別關(guān)注——高酒精偏好小鼠的杏仁核中 Menin 的 mRNA 和蛋白水平都顯著降低。

并且，通過基因編輯技術(shù)構(gòu)建的 Menin 缺乏小鼠模型（Men1F/F小鼠），也表現(xiàn)出對酒精的強(qiáng)烈偏好和抑郁樣行為。這表明 Menin 在酒精使用和抑郁情緒的調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。

更進(jìn)一步地，研究人員發(fā)現(xiàn)Menin 能夠直接結(jié)合到Slc6a1基因的啟動子區(qū)域，調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響 GAT1 的表達(dá)。GAT1 是一種 GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)清除突觸間隙中的 GABA，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的抑制性突觸傳遞。當(dāng) Menin 表達(dá)降低時，GAT1 的表達(dá)也隨之減少，導(dǎo)致杏仁核中 GABA 的過度積累，影響了神經(jīng)元的正常活動，進(jìn)而增加了酒精偏好和抑郁情緒的風(fēng)險。

圖3：杏仁核基底外側(cè)區(qū)（BLA）中間神經(jīng)元中 Menin 缺乏對小鼠酒精偏好和抑郁樣行為的影響，其中圖B 和 圖D 部分顯示了敲低Men1后小鼠的酒精偏好比例；圖E - H顯示了中間神經(jīng)元中 Menin 缺乏的小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的抑郁樣行為。

為了驗證上述這一機(jī)制，研究人員通過腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)構(gòu)建了多種特殊小鼠模型，分別對 Menin 和 GAT1 進(jìn)行敲除或過表達(dá)操作：

1. 特異性敲除興奮性神經(jīng)元Menin：小鼠行為無顯著變化，表明 Menin 在興奮性神經(jīng)元中的作用可能并非調(diào)節(jié)酒精攝入和情緒行為的關(guān)鍵因素。

2. 特異性敲除抑制性神經(jīng)元Menin：出現(xiàn)三大劇變，包括：

●酒精攝入量激增2.8倍；

●GAT1蛋白水平下降72%；

●抑郁行為評分惡化4倍！

這說明中間神經(jīng)元中 Menin 的缺失會嚴(yán)重影響小鼠的酒精攝入和情緒狀態(tài)。

3. 過表達(dá) Menin：小鼠的酒精攝入和抑郁樣行為被抑制，并且這種效果能夠被 GAT1 抑制劑所消除，這也進(jìn)一步證實(shí)了 Menin 對 GAT1 的調(diào)控作用是影響酒精和情緒行為的關(guān)鍵機(jī)制。

4. 過表達(dá) GAT1：小鼠的酒精攝入量顯著降低，并且其抑郁樣行為有所改善，這說明 GAT1 是 Menin 調(diào)節(jié)酒精攝入和情緒行為的關(guān)鍵下游分子。

此外，研究人員還關(guān)注了一種與人類抑郁癥相關(guān)的MEN1 基因變異體（G503D）。他們通過 CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了攜帶該變異的小鼠模型（Menin-G503D 小鼠）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：這些小鼠表現(xiàn)出對酒精的強(qiáng)烈偏好和抑郁樣行為，而通過在杏仁核中過表達(dá) GAT1，能夠有效改善這些行為。

小結(jié)

綜上，這項研究首次繪制出酒精-抑郁共病的完整神經(jīng)通路：酒精攝入→杏仁核Menin↓→GAT1↓→GABA清除障礙→抑制功能失衡→酒精依賴+抑郁。這如同多米諾骨牌般精準(zhǔn)的級聯(lián)反應(yīng)，也解釋了為何“借酒消愁愁更愁”。

由此我們可以發(fā)現(xiàn)，酒精從來不是情緒的救贖，那些被酒精暫時掩蓋的痛苦，只會以更兇猛的方式重構(gòu)神經(jīng)回路。因此下次，如果只是因為情緒不好想要喝酒解憂，請勸自己停下，它并不能解決問題，還會傷害自己！