研究團隊利用先進的單細胞核RNA測序技術(shù)，深入剖析了運動對AD模型小鼠海馬齒狀回（大腦中與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)且具有特殊神經(jīng)可塑性的區(qū)域）的影響，為理解運動的神經(jīng)保護機制提供了前所未有的詳細圖譜。

隨著全球人口老齡化進程不斷加快，阿爾茨海默病（AD）已成為一個日益嚴峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。作為一種進行性神經(jīng)退行性疾病，AD不僅嚴重影響患者的日常生活能力，還給無數(shù)家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟與精神負擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球約有數(shù)千萬人患有阿爾茨海默病，且這一數(shù)字還在持續(xù)攀升。

在過去的幾十年里，科學(xué)家們一直在探索有效的AD治療方法，但成果有限。然而，近年來，運動作為一種非藥物干預(yù)手段，其對大腦健康的積極影響逐漸受到關(guān)注。大量研究表明，規(guī)律的運動不僅能改善認知功能、延緩AD的發(fā)病進程，還能減輕疾病的嚴重程度。盡管運動的益處已被廣泛認可，但其背后的分子機制，尤其是如何在細胞水平上影響大腦，一直是個未解之謎。

近日，由哈佛醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們開展了一項具有里程碑意義的研究，發(fā)表在國際頂級期刊《自然·神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）上。研究團隊利用先進的單細胞核RNA測序技術(shù)，深入剖析了運動對AD模型小鼠海馬齒狀回（大腦中與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)且具有特殊神經(jīng)可塑性的區(qū)域）的影響，為理解運動的神經(jīng)保護機制提供了前所未有的詳細圖譜。

研究團隊選擇了7個月大的雄性APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠及其野生型（WT）同窩對照小鼠作為研究對象。這些小鼠被隨機分為兩組：一組為運動組，可自由使用轉(zhuǎn)輪進行鍛煉；另一組為靜坐組，無法進行主動運動。運動干預(yù)持續(xù)了整整60天，以確保觀察到運動對大腦的長期影響。

實驗結(jié)束后，小鼠接受了行為測試以評估認知功能，隨后研究人員從它們的海馬齒狀回區(qū)域分離出單個細胞核，利用10x Genomics平臺生成了高分辨率的細胞類型特異性基因表達譜。整個實驗流程精確而嚴謹，為后續(xù)的數(shù)據(jù)分析奠定了堅實基礎(chǔ)。

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在單核水平上對運動和AD的神經(jīng)源性生境反應(yīng)

運動引發(fā)的細胞特異性轉(zhuǎn)錄組重塑

通過對超過11萬個單細胞核的深入分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)運動在AD和WT小鼠的海馬齒狀回中引發(fā)了截然不同的轉(zhuǎn)錄組響應(yīng)，且這種響應(yīng)在不同細胞類型間呈現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性。

在未成熟的神經(jīng)元中，運動誘導(dǎo)的基因表達變化尤為顯著，許多與神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性相關(guān)的基因在運動后得以恢復(fù)。例如，在AD小鼠的未成熟神經(jīng)元中，有454個基因表達失調(diào)，而運動成功恢復(fù)了其中213個基因的正常表達水平。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種特殊的神經(jīng)血管相關(guān)星形膠質(zhì)細胞（NVA）亞群，其在AD小鼠中數(shù)量減少，但在運動后基因表達譜被重新激活。這提示著NVA細胞可能在神經(jīng)保護中扮演著重要角色，運動能夠通過調(diào)節(jié)這類細胞的功能來改善大腦的微環(huán)境。

在小膠質(zhì)細胞方面，運動促進了小膠質(zhì)細胞向疾病相關(guān)小膠質(zhì)細胞（DAMs）表型的轉(zhuǎn)變。DAMs是一種與AD病理過程密切相關(guān)的特殊小膠質(zhì)細胞狀態(tài)，它們能夠通過吞噬作用清除大腦中的β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊等有害物質(zhì)，從而減輕神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性損傷。

少突膠質(zhì)細胞前體細胞（OPCs）同樣展現(xiàn)出對運動的高度敏感性。在AD小鼠的OPCs中，有39個基因表達失調(diào)，而運動恢復(fù)了其中25個基因的正常表達。OPCs是生成髓鞘的關(guān)鍵細胞，髓鞘對神經(jīng)信號的快速傳導(dǎo)至關(guān)重要。運動對OPCs基因表達的重塑可能有助于改善神經(jīng)傳導(dǎo)效率，進而支持認知功能的恢復(fù)。

關(guān)鍵成果驗證

為了驗證這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性，研究人員將目光投向了人類AD的單細胞核RNA測序數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)，在AD患者的大腦中，許多在小鼠模型中被運動調(diào)節(jié)的基因也表現(xiàn)出類似的表達變化。例如，某些在運動后表達增加的基因在AD患者的腦組織中表達降低，而運動可能有助于恢復(fù)這些基因的正常表達水平。這表明，運動對大腦的保護作用可能在人類中具有相似的機制，為將動物實驗結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用提供了有力支持。

為何這項研究如此重要？

這項研究的意義不僅在于揭示了運動對AD小鼠大腦的深刻影響，更在于它為未來的AD治療策略開辟了全新的方向。通過精準識別運動調(diào)控的關(guān)鍵細胞類型和分子通路，科學(xué)家們有望開發(fā)出能夠模擬運動效果的藥物或治療手段，為那些因身體原因無法進行規(guī)律運動的AD患者帶來希望。

此外，這項研究還強調(diào)了運動作為一種生活方式干預(yù)措施的重要性。隨著社會對健康生活方式的關(guān)注度日益提高，越來越多的人開始意識到規(guī)律運動對于大腦健康的長期益處。未來，我們或許可以期待運動與藥物治療相結(jié)合的綜合治療模式，為抗擊AD提供更強大的武器。

總之，這項開創(chuàng)性的研究不僅讓我們對運動如何保護大腦免受AD侵害有了更深入的理解，還為開發(fā)新的治療靶點和干預(yù)策略提供了寶貴的線索。在不久的將來，隨著相關(guān)研究的不斷深入，我們有望解鎖更多關(guān)于運動與大腦健康的奧秘，為全球數(shù)千萬AD患者及其家庭帶來新的曙光。