該研究確定了一個利用正向編程驅動干細胞快速生成血管類器官的新方法，擺脫了傳統類器官制備所需的基質膠和生長因子，極大地改善了血管類器官的異質性，降低了分化成本，具有廣泛應用前景。

血管類器官（Vascular Organoid，VO）已成為心血管研究領域的重要模型，通過人多能干細胞（hPSC）定向分化為內皮細胞、血管壁細胞等，可以構建出具有可灌注功能的三維血管網絡。此類模型不僅能夠模擬內皮細胞與血管壁細胞之間的動態相互作用，還可復現器官特異的血管微環境。

血管類器官在模擬血管發育、血管疾病、藥物篩選和再生醫學等多個方向均展現出巨大的潛力。然而，當前的分化方案還存在諸多問題，包括分化異質性大、所需時間長、基質膠和生長因子依賴、成本高昂、血管細胞不成熟，以及體內成血管能力低等，這些問題限制了血管類器官在血管研究以及臨床轉化的潛力。

2025年6 月 13日，北京大學基礎醫學院/血管穩態與重構全國重點實驗室/細胞穩態與衰老性重大疾病北京研究中心王凱課題組與美國哈佛醫學院/波士頓兒童醫院Juan Melero-Martin團隊合作（博士后公麗巖為第一作者）在Cell Stem Cell期刊發表了題為：Rapid generation of functional vascular organoids via simultaneous transcription factor activation of endothelial and mural lineages的研究論文【1】。

該研究開發了一種通過正交激活血管細胞命運決定轉錄因子ETV2和NKX3.1以快速生成功能化血管類器官的新方法，該方法能夠在 5 天內從 iPSC 大量生成尺度大小均一的血管類器官，并建立了可調控的血管譜系差異模型，還在缺血再灌注治療和胰島移植中的展示了其應用潛力。

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血管對于幾乎所有組織來說都是必不可少的，它們輸送營養物質和氧氣，調控止血以及炎癥反應。在發育過程中，血管系統塑造器官形成，并支持出生后的組織生長和修復。血管微環境也維持著干細胞群。因此，重建功能性的血管網絡，對于基礎血管生物學和轉化血管生物學而言都是至關重要的。

功能性血管需要兩種關鍵的細胞類型：內皮細胞（EC）和血管壁細胞（MC）。確定這些細胞的可靠來源一直是血管工程的核心問題。最初的方法依賴于從血管中分離原代細胞，這種方法的應用范圍有限。誘導多能干細胞（iPSC）技術改變了這一領域，提供了可擴展的、自體來源的血管細胞。

此前，該團隊已通過瞬時激活轉錄因子ETV2和NKX3.1，分別將 iPSC 高效分化為誘導內皮細胞（iEC）和誘導血管壁細胞（iMC），表明了血管類器官中最主要的兩種細胞類型都可以通過激活轉錄因子進行正向編程的方式獲得，這為接下來血管類器官分化新方案的研究打下了堅實基礎。

在這項最新研究中，研究團隊提出了一種通過使用多西環素誘導或 modRNA 調控系統對轉錄因子 ETV2 和 NKX3.1 進行正交激活，從而從誘導多能干細胞（iPSC）生成血管類器官（VO）的簡化方法。

該方法采用轉錄因子ETV2與NKX3.1的正交激活策略，分別誘導iPSC向內皮細胞和血管壁細胞分化，通過預誘導中胚層祖細胞（Mesoderm Progenitor Cell，MePC），再將兩種初步誘導的iPSC按1:1混合并3D培養，在 5 天時間內即可形成直徑約250 μm、結構統一的功能性血管類器官，且無需細胞外基質。這些血管類器官在嵌入細胞外基質后會進一步成熟，形成了更大且結構更完善的血管。

接下來，研究團隊通過單細胞 RNA 測序揭示了這些血管類器官中血管細胞的異質性，不同轉錄因子誘導時長會導致血管譜系偏倚：短時激活ETV2（1天）更易獲得動脈樣iEC，而長時激活（3天）則促進靜脈樣或具更高血管新生潛能的 iEC，在體內移植中形成更多灌注血管。這一可調控的“命運開關”，為未來按需構建特定類型血管網絡提供了工具。

進一步體內實驗表明，將這些血管類器官植入免疫缺陷小鼠體內后，形成了有血液灌注的血管，并在下肢缺血模型和胰島移植模型中促進了血管重建。

該研究的核心發現：

通過正交激活轉錄因子，可從 iPSC 快速生成血管類器官；

iEC 和 iMC 的同時分化驅動成熟且功能正常的血管形成；

轉錄因子激活時間調節血管細胞的身份和異質性；

血管類器官可在缺血和移植模型中植入并重建血管系統

總的來說，該研究確定了一個利用正向編程驅動干細胞快速生成血管類器官的新方法，擺脫了傳統類器官制備所需的基質膠和生長因子，極大地改善了血管類器官的異質性，降低了分化成本，具有廣泛應用前景，為血管建模、疾病研究和再生細胞療法提供了一個快速且多用途的血管類器官平臺。