撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

生命早期的環境因素對成年后患非傳染性疾病的風險有著強烈影響，這一概念被稱為健康與疾病的發育起源（DOHaD）。例如，一個肥胖的母親所生的孩子，即使其出生后遵循健康飲食，仍面臨更高的代謝紊亂風險（例如肥胖、2 型糖尿病、脂肪肝等）。然而，這背后的具體原因，目前還不清楚。

2025 年 6 月 18 日，德國波恩大學Elvira Mass教授團隊（博士后黃浩為第一作者）在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease 的研究論文。值得一提的是，這篇論文早在 2023 年 8 月就在預印本平臺 Research Square 發布。

該研究表明，母親肥胖會通過重編程胎兒肝臟中的庫普弗細胞（KC），誘導后代成年期的脂肪肝疾病（FLD），這項研究揭示了發育期 KC 擾亂與成年期發病的 FLD 之間的因果關系，表明了胚胎發育早期卵黃囊來源的巨噬細胞在發育起源的健康與疾病中處于核心地位。

母親的營養不良、肥胖、感染、環境污染物以及心理社會壓力等因素與其孩子將來出現代謝紊亂、神經系統疾病、癌癥以及免疫反應失調有關。在細胞層面，母親的免疫激活可改變胎兒的造血干細胞/祖細胞（HSPC），從而導致新生兒敗血癥；母親的高脂飲食（HFD）或病毒感染也會使大腦中的常駐巨噬細胞——小膠質細胞發生編程，從而導致神經元紊亂。然而，大腦之外的巨噬細胞是否能作為代際傳遞的信使，并對疾病的發生起到因果作用，作為發育起源疾病中的細胞成分，這一點仍不得而知。

組織駐留巨噬細胞，包括肝臟中特有的庫普弗細胞（Kupffer cell，KC，也叫做肝巨噬細胞），是源自卵黃囊（胚胎發育早期的結構）的長壽細胞，其在胚胎發育早期就定植于肝臟，在肝臟中定植后，KC 迅速獲得組織特異性的轉錄特征，隨著肝臟的發育而成熟，并適應其功能。在整個發育過程和成年期，KC 執行著對肝臟和機體穩態至關重要的獨特核心功能，包括支持胎兒紅細胞生成、出生后的紅細胞再循環以及肝臟代謝等。

胎兒肝臟中的庫普弗細胞（KC）很早就接觸到來自胎盤的母體血液成分。母體的環境因素，尤其是飲食，是否會影響 KC 的發育和功能，從而導致肝臟疾病，目前尚不清楚。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MAFLD，即之前的非酒精性脂肪性肝病）正隨著全球肥胖率的上升而增多。MAFLD 可能會發展為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、肝纖維化，甚至是肝細胞癌。

在飲食誘導的 MAFLD 中，卵黃囊來源的庫普弗細胞（KC）會失去自我更新能力，并且至少部分被單核細胞來源的 KC 樣細胞所取代，從而使巨噬細胞庫多樣化。這些巨噬細胞適應脂肪肝環境，改變其表觀基因組和轉錄組，并通過分泌炎癥和非炎癥介質促進疾病進展。

盡管我們對 MAFLD 以及 KC 在疾病進展至 MASH 中的作用的認識在不斷加深，但 KC 如何對母體肥胖所致的孩子的脂肪肝疾病（FLD）作出反應，以及它們是否驅動疾病發生，目前仍不清楚。

Elvira Mass教授

論文通訊作者Elvira Mass教授表示，庫普弗細胞（KC）作為一類巨噬細胞，是先天免疫系統的一部分，幫助保護身體，在胚胎發育過程中，它們會遷移到肝臟，并在那里永久定居。在肝臟中，它們抵抗病原體，分解衰老或受損的細胞。此外，它們還充當著指揮者的角色，指示周圍的肝細胞執行正確功能。通過這些方式，它們幫助確保肝臟作為核心代謝器官，能夠正常地執行多項任務。

在這項最新研究中，研究團隊發現，母體肥胖會誘導卵黃囊來源的庫普弗細胞（KC）發生依賴于缺氧誘導因子-1α（HIF1α）的代謝重編程，這種重編程會持續到成年期，并驅動脂肪肝疾病（FLD）的發生。通過運用譜系追蹤、耗竭和條件性基因敲模型，并結合多組學分析，研究團隊證實，庫普弗細胞（KC）是代際傳遞的信使，能夠將母體營養信號轉化為長期的肝功能障礙。

具體來說，研究團隊利用母體肥胖小鼠模型在妊娠期間干擾庫普弗細胞（KC）的功能，結果發現，暴露于母體肥胖環境中的后代會患上脂肪肝疾病（FLD），這是由于 KC 發育的重編程異常所致，這種異常會持續到成年期。重編程后的 KC 通過分泌載脂蛋白促進肝細胞攝取脂質。

論文第一作者黃浩博士，2012年本科畢業于武漢大學藥學院，此后在馬斯特里赫特大學獲得碩士學位，在德累斯頓工業大學獲得博士學位，2022年7月起在波恩大學進行博士后研究工作

論文第一作者黃浩博士表示，小鼠實驗表明，肥胖母鼠所生的幼鼠在出生后不久就經常出現脂肪肝，即使這些幼鼠的飲食完全正常，這種情況也會出現。

將肥胖母鼠所生的新生小鼠的 KC 細胞耗竭，隨后補充幼稚單核細胞，可挽救其脂肪肝疾病。此外，在妊娠期間，通過基因編輯技術敲除巨噬細胞中編碼缺氧誘導因子-1α（HIF1α）的基因，可阻止庫普弗細胞（KC）從氧化磷酸化向糖酵解的代謝重編程，從而避免脂肪肝疾病的發展。

這些結果有力地證實了發育期庫普弗細胞（KC）功能紊亂是成年期脂肪肝疾病（FLD）的一個致病因素，并將胚胎發育早期卵黃囊來源巨噬細胞定位為健康與疾病發育起源（DOHaD）概念中關鍵的代際信使。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09190-w