Cancer as robust intrinsic state of endogenous molecular-cellular network shaped by evolution

癌癥是進化形成的內源性分子-細胞網絡的強大內在狀態

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17766049/

摘要

假設存在一個內源性的分子-細胞網絡，它負責正常和異常的功能。
這個內源性網絡構成了一個非線性隨機動力系統，在其功能景觀中具有多個穩定的吸引子。這種網絡可以以類似于神經網絡的方式決定正常或異常的穩健狀態。
在此背景下，癌癥被假定為該網絡的一種穩健的內在狀態。

這一假說意味著，基于現有的實驗數據，可以構建一個非線性隨機數學癌癥模型，并且其定量預測可以直接進行實驗驗證。在這樣的模型中，癌癥的發生與發展可以被視為在不同吸引子之間的隨機躍遷。因此，它進一步表明癌癥的發展并不是隨意的。在本假說的框架下，還討論了關于癌癥的一些其他重要問題，如遺傳與表觀遺傳、雙刃效應、癌細胞休眠等。因此，也提出了一套不同的癌癥預防、治療與護理策略。

引言

癌癥作為一個謎團，自人類有記憶以來就一直存在。它在我們早期的書面歷史中就有記錄 [1]。早在1806年，《愛丁堡內外科雜志》（Edinburgh Medical and Surgical Journal）的一期中就已經提出了13個富有洞察力、且出人意料地具有現代視角的關于癌癥的問題 [2]。從那時起，癌癥研究取得了巨大進展，特別是在過去40年間對其分子、細胞和流行病學聯系的闡明方面。分子與細胞知識呈指數級增長，這一點可以從兩部經典的癌癥專著中得到恰當體現：一部是大約1970年出版的兩卷本 [3]，另一部是信息豐富且內容更新于2006年的專著 [4]。如今，我們可以自信地探討癌癥的許多方面。然而，當初提出的那13個問題的核心部分仍然懸而未決。為了推動對癌癥的綜合理解，最近有人以二元對立的形式提出了7個問題 [5]，清楚地總結了當前的研究現狀。

盡管癌癥的歷史漫長而復雜，但在我們看來，現在已經到了正面應對這一疾病的時代。在下文中，我們提出一個基于內源性分子與細胞網絡 存在的假說。這個內源性網絡的功能是應對外界不斷變化的生活條件：如饑餓、棲息地改變引起的壓力、食物突然充足、感染、疾病、創傷等，這些都經歷了數億年來多細胞生物進化的塑造 [1]。其中一些關鍵通路和模塊甚至可以追溯到數十億年前。我們將嘗試證明，這個網絡能夠提供一個統攝性的框架來理解癌癥，并為癌癥的預防、治療和護理提供指導。通過對該假說的驗證、修正與擴展，或者通過其證偽甚至最終被否定，我們有望實現對癌癥更深入的理解，并最終建立起一套完整的癌癥理論。

假設

該假設可以表述如下：

分子和細胞因子（如癌基因、抑癌基因，以及相關的生長因子、激素、細胞因子等）構成了一個非線性、隨機性和集體性的動力學網絡——即內源性分子-細胞網絡。這個內源性網絡可以通過一組最小的內源性因子的表達或活性水平來確定，從而形成一個高維的隨機動力系統。這些內源性因子之間的非線性動力學相互作用可以產生許多局部穩定的態，這些狀態具有明顯或不明顯的生物學功能。內源性網絡可以在其中任何一個穩定狀態中停留相當長的時間。通過這種方式，內源性網絡能夠自主決定其運行的功能狀態。

一些狀態可能是正常的，例如細胞增殖、凋亡、停滯等；另一些狀態可能是異常的，例如伴隨增強的免疫反應和高能量消耗的生長狀態，這很可能是癌癥的特征，或者是用于應對偶爾出現的壓力狀況的仍有用的功能狀態。

這種隨機性可能會偶然導致從一個穩定狀態到另一個穩定狀態的躍遷。如果在某種條件下，內源性網絡處于一種對整個有機體利益來說并非最優的狀態，則有機體就“生病了”，盡管這種狀態在其他條件下可能屬于“正常”。

通過對這一內源性網絡中的關鍵因子進行識別，對其內部各因子之間連接規則的描繪，并對其全局動力學特性的闡明，我們有望獲得對組織如何正常與異常運作的系統性理解。

簡而言之，癌癥被提出為內源性網絡的一種內在穩健狀態，但它并不符合整個有機體的最佳利益。

對于這一假說，有三個直接且需要澄清的問題需要討論：

(1) 這樣的內源性網絡是否存在？

自從20世紀70年代發現第一個癌基因以來 [6]，人們已經發現了大量令人印象深刻的癌基因及其抑制因子，幾乎涵蓋了所有分子與細胞功能的各個方面。關于這樣一個網絡的存在，已經被多次提出并更新 [7–9]。最近的一本癌癥專著再次展示了它的存在 [4]。

基于這一理解，由于這些癌基因和抑癌基因本身具有正常的生理功能，并且是內源性分子-細胞網絡的一部分，“癌基因”這樣的術語在某種程度上是有誤導性的。它們只是關鍵的內源性因子之一。

(2) 這樣一個非線性隨機動力網絡是如何做出自身決策的？

在我們擁有一個嚴格的數學模型之前，這類問題可能始終存在。然而，我們認為，這種內源性網絡的基本工作機制類似于大腦神經網絡的工作方式。

已有兩種版本的非線性動力學方法被提出并進行了實驗和理論上的深入研究，取得不同程度的成功：一種是通過勢函數的方法 [10]，另一種是通過混沌吸引子的方法 [11,12]。

我們進一步指出，近年來在隨機過程數學工具方面的發展 [13–17] 提供了一個統一的框架，可以將這兩種方法結合起來加以利用。最近已有明確的研究探討了在隨機環境下多維生物系統的“景觀”，例如基因開關 [18–21]、細胞周期 [22,23]、信號轉導通路 [24–26] 等。

(3) 內源性網絡中的核心組成部分是什么？

我們設想，癌基因和其他分子與細胞因子首先組成各種通路和模塊，然后這些通路和模塊之間相互交流，最終形成完整的內源性網絡。這種層次結構類似于文獻 [27] 中所討論的模塊化組織原則。

圖1中展示了這些核心通路和模塊。我們在此不繪制詳細的交叉對話連接圖，因為關于這種自主內源性網絡的精確信息仍需從文獻中進一步獲取。不過，有興趣的讀者可以參考例如文獻 [8] 中的圖2，它展示了一種基于輸入-輸出邏輯的連接圖，其中也列出了一些關鍵的內源性因子；或者文獻 [9] 中的圖9，后者更接近我們在這里設想的結構。

以前列腺癌為例，其中涉及的分子與細胞因子包括：

• 細胞周期模塊中的 E2F、pRb 和 CyclinE/Cdk2；

• PTEN-Akt 通路中的 PTEN 和 Akt；

• 代謝模塊中的 HIF；

• 激素模塊中的雄激素；

• 生長因子模塊中的 IGF-1 和 VEGF；

• Myc-p53 通路中的 Myc 和 p53；

• Ras-MAPK 通路中的 Ras 和 MAPK；

• 侵襲與轉移通路中的 E-cadherin；

• 免疫反應模塊中的 NF-κB、TNF-α 和 IL-10；

• 凋亡模塊中的細胞色素c（cytochrome c）、Bad、caspase 3、Bcl-2 和 XIAP。

以上列舉的內源性因子已超過20個。還可以很容易地列出更多，這些內容已在文獻 [4] 中有所討論。

含義（啟示）

很明顯，即使上述內源性網絡中有限的一組分子和細胞因子也無法由單個細胞全部產生。僅憑這一事實就清楚地表明，這種網絡的特性既可以受到遺傳因素的影響（如突變），也可以受到流行病學因素的影響（如其他組織的作用）。因此，提出這樣一個內源性網絡來理解癌癥，立即為理解“癌癥是遺傳性疾病還是表觀遺傳疾病”這一長期爭論提供了可能的平臺 [28–32 vs. 33–37]。

在下文中，我們進一步從一般性和定性的角度出發，討論該假說與一些關于癌癥的重要觀察結果之間的兼容性。

我們強調的是，我們將要展示的是合理性 ，而非基于明確數學模型的精確、現實的定量解釋。

首先，我們討論此類內源性網絡功能景觀中局部穩定狀態的可能數量。

如前所述，內源性因子至少有20個。已知分子和細胞通路與模塊中存在大量的相互抑制或激活作用，例如 E2F 與 CyclinE/Cdk2 [38] 或 細胞色素c 與 caspase 3 [39]，這種動態互惠關系早在很久以前就被認識到了 [40]。

這類非線性和反饋作用通常會形成一個具有兩個局部穩定態的雙穩開關。經典的例子是λ噬菌體基因開關 [41,18]。

為了說明問題，我們可以簡單假設：例如，上述20個內源性因子可以形成5對這樣的獨立有效動態互惠作用對。形成這些動態互惠對可能需要10個內源性因子。

此外，在內源性網絡中還存在大量激活-抑制對，例如 MAPK 與 MAP [42]，以及 IκB 與 NF-κB [43,44]。它們的作用可以被看作是對那些動態互惠對的緩沖和調節。

每一對激活-抑制作用通常會形成一個穩定狀態。我們可以假設其中有五對起作用，可能又涉及另外10個內源性因子。

許多這樣的基本調控回路在生物網絡中已被證明非常豐富 [45–47]。

因此，基于上述對動態互惠與激活-抑制對的假設性估算，整個系統中的穩定狀態總數（即功能景觀中的吸引子盆地）可能是：

2 × 2 × 2 × 2 × 2 × 1 × 1 × 1 × 1 × 1 = 2? × 1? = 32。

這個數字當然并不代表真實內源性網絡中的實際狀態數，因為內源性因子之間如何連接將極大地影響這個數字。盡管如此，我們仍可將此數字作為參考，用以指示內源性網絡功能景觀中可能存在的穩定狀態數量。

對于下面將要討論的情況而言，結論在很大程度上并不依賴于穩定狀態的確切數量。

考慮到多個穩定狀態的存在，我們可以推測：有些狀態可能對應正常條件下的健康狀態，有些用于應對罕見的壓力狀況，而另一些則可能是“疾病”狀態。

圖2中示意性地展示了沿最小值和鞍點路徑的功能景觀。值得一提的是，“景觀”這一概念在生物學的其他領域早已被提出并研究過，例如群體遺傳學中的適應度景觀 [48] 和發育生物學中的發育景觀 [49]。分子生物學家也早已考慮過這一思想 [50]。

鑒于這種具有多個局部穩定狀態的功能景觀的存在，腫瘤休眠現象可以很容易地得到解釋 [51–53]：此時內源性網絡處于接近但尚未進入癌狀態的一個狀態，它共享許多癌癥的特征。由于圖2所示的局部穩定性，它可以在此停留非常長的時間，從而表現出“休眠”。

這種“休眠”或溶原狀態在一個簡單的生物體——λ噬菌體中早已被充分認識。即使其基因組發生突變，它仍可在溶原狀態下維持許多代 [41,54]。

因此，這種具有多個穩定狀態的功能景觀的存在，解釋了生物系統中廣泛觀察到的魯棒性 [18,24,55–60]。

這種多穩定狀態的存在還可以很好地解釋癌癥發展過程中的多步驟現象 [61]：如果我們將從一個穩定狀態向另一個穩定狀態的轉變視為一步的話。

功能景觀中穩定狀態的存在進一步表明，從一個穩定狀態到另一個穩定狀態的躍遷并非隨意進行的。存在一些偏好路徑，最有可能是通過鞍點的路徑。

這是當前數學模型自然且定性的推論，意味著癌癥的發生與發展可能具有某種模式。如果屬實，那么本模型方法可能為癌癥預防、治療和護理提供一套不同的策略。

應指出的是，臨床上早已注意到類似的行為模式 [62]。雖然對這種多維功能景觀進行計算分析可能十分復雜，但這是一項值得追求的努力。

正如圖2中三個典型情境所展示的那樣，內源性網絡既受遺傳因素又受流行病學因素的影響，這表明網絡的連接方式是可以改變的，這也已經有人注意到網絡具有一定的靈活性 [63]。

當然，這也意味著其他因素，例如分子伴侶（chaperones），也可能影響其功能景觀 [64]。例如，一定水平的分子伴侶可以降低能量屏障，使局部極小值變得更淺，從而導致更大的波動。

然而，我們相信內源性網絡的主干結構和核心結構仍然保持不變，并且是保守的，因為它經歷了數百萬甚至數十億年的進化塑造。

在個體生命周期中，內源性網絡的核心結構發生重大改變的可能性很小。

由于內源性因子之間的相互作用是非線性的，一些關鍵的內源性因子可能會產生自我放大效應。

這種自我放大可能導致功能景觀中的一個局部穩定狀態。這種自陷效應在非線性動力學中已有記載。

這些行為可能對應于所觀察到的“癌基因成癮”現象 [65]。

已知干細胞的分化是一個具有多個中間穩定狀態的隨機過程 [66–70]。

當前的功能景觀模型有能力解釋這些觀察結果：內源性網絡在功能景觀中穿越這些穩定狀態的過程，可能正對應于所觀察到的現象。

這種在功能景觀中導航的能力本身可能成為尋找治療、護理及預防策略的一種指導原則。

類似的思路已在文獻中被詳細闡述過 [62]，如前所述。

設想一種可能的極端情況，盡管它在臨床上可能并不重要。

功能景觀中多個狀態的存在表明：癌癥有可能在沒有遺傳缺陷的情況下形成 ，其概率不為零。同理可推，在沒有任何重大干預的情況下，癌癥也可能發生退化 ，這一概率同樣不為零。

我們目前并不知曉是否有堅實的實驗證據支持這兩個觀點，但若能了解它們是否已通過實驗觀察和臨床數據得到證實，將是十分有趣的。

我們強調，為了對內源性網絡進行全面描述，必須存在一組最小的內源性分子與細胞因子。如前所述的前列腺癌例子所示，這個數量可能不少于20個。

如果僅關注一個或少數幾個內源性因子，或者僅關注某一條通路或模塊，可能會導致歧義。

例如，細胞增殖或死亡可能發生在免疫活性較低或較高的情況下。這可能與眾所周知的“雙刃效應”有關 [71,72]。

還存在另一種可能性：由于系統具有隨機性，僅僅一組確定性的內源性因子數值并不能提供關鍵信息。為了更好地刻畫內源性網絡，我們需要測量或計算這些因子之間的分布和相關性，無論是通過實驗還是理論方法。

甚至還有一個更引人入勝的可能性，它可能使實驗數據的解釋變得更加困難：

由于這些內源性因子之間高度相關，更好的描述方式可能是這些因子的一組“集體變量”（collective variables）。如果確實如此，那么即使我們掌握了這些因子的分布和相關性信息，如果我們不知道這些“集體變量”到底是什么，也難以直接刻畫內源性網絡的狀態。此時，我們需要去尋找這些“集體變量”。

本文提出的框架或許也能為解決這個問題提供數學和計算工具。

綜上所述，將癌癥理解為內源性分子-細胞網絡的一種穩健內在狀態的假說，似乎為文獻 [5] 中所分析的全部七個二元對立問題提供了一個統一的解釋框架。

結論

我們提出了一種類似于神經動力學建模的方式來理解癌癥——即將其視為內源性分子-細胞網絡的一種穩健內在狀態。我們的提議隱含著一種隨機數學建模方案 。

我們已經展示了有足夠多的實驗證據支持這樣一個內源性網絡的存在。我們對本假說直接后果的討論也表明，它與關于癌癥的所有主要觀察結果具有一致的定性解釋。

在此基礎上，我們進一步推測：如果這一假說適用于癌癥，那么它也可能適用于其他復雜疾病，如II型糖尿病。

當前最直接的任務是：基于現有的實驗數據，建立一個數學上相對簡單、但在生物學上非平凡的定量模型；

對上述討論的這類模型進行分析；

將其預測結果與實驗觀察進行比較；

并進一步改進數學建模。

通過這種實驗與理論工作之間的互動過程，我們有望獲得對癌癥更深入的理解。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17766049/