【寫在前面】：本期推薦的是由中國科學技術大學附屬第一醫院生命科學與醫學部、北京大學基礎醫學院心血管科學研究所血管穩態與重構國家重點實驗室、安徽省代謝健康與全血管疾病重點實驗室、中國科技大學內分泌代謝疾病研究所等研究團隊合作近期發表于Theranostics(IF13.3）的一篇文章，揭示天然小分子異銀杏黃酮通過靶向ACLY緩解高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

A natural small molecule isoginkgetin alleviates hypercholesterolemia and atherosclerosis by targeting ACLY

理由

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球死亡和發病的主要原因。鑒于高膽固醇血癥作為ASCVD的重要危險因素的既定作用，發現新的降脂藥物至關重要。ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）是細胞代謝中的關鍵酶，提供乙酰輔酶a作為脂肪酸和膽固醇生物合成的構建塊。因此，它已成為創新治療脂質代謝紊亂的有前景的藥物靶點。

方法

對天然產物庫進行虛擬篩選，以鑒定小分子ACLY抑制劑，從而發現異銀杏黃酮（ISOGK）。ISOGK的降脂和抗動脈粥樣硬化作用在高膽固醇飲食誘導的動物模型（小鼠和倉鼠）中得到了驗證。使用商業檢測試劑盒測量ISOGK對ACLY酶活性的抑制作用。表面等離子體共振（SPR）和細胞熱位移分析（CETSA）證實了ISOGK和ACLY之間的直接相互作用。使用GalNAc偶聯的siRNA（GalNAc-siAcly）產生肝特異性ACLY敲除小鼠。

結果

ISOGK直接與ACLY結合，并在體外和體內抑制其酶活性。通過抑制ACLY，ISOGK治療減輕了小鼠和倉鼠的高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。然而，ISOGK未能減弱Acly敲除或耗竭肝細胞中脂質積累和脂質代謝相關基因的表達。在體內，通過GalNAc-siAcly治療小鼠，肝臟敲除Acly，逆轉了ISOGK的降脂和抗動脈粥樣硬化作用。

結論

綜上所述，本研究確定ISOGK是一種有效且天然存在的ACLY小分子抑制劑，可以限制高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。因此，ISOGK在心血管治療中是一種有前景的藥物先導。

圖文摘要

【前言】

動脈粥樣硬化是一種復雜而多方面的血管疾病，其特征是動脈壁內脂質、炎性細胞和纖維成分的積聚。這種病理過程會導致動脈粥樣硬化斑塊的形成，導致各種心血管疾病（CVD），包括中風、外周血管疾病和冠狀動脈疾病。動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是全球發病率和死亡率的主要原因。

ACLY是糖脂代謝中的關鍵酶，催化檸檬酸轉化為乙酰輔酶a，連接三羧酸循環（TCA）和脂質合成代謝。由此產生的細胞質乙酰輔酶a是合成脂肪酸和膽固醇的共享底物。最近的研究表明，ACLY是從高膽固醇血癥到代謝性肝病等心臟代謝性疾病的一個有吸引力的靶點。已經發現了許多ACLY抑制劑，其中貝貝哌酸引起了最多的臨床關注。這是美國食品藥品監督管理局批準用于他汀類藥物耐藥患者的第一種ACLY抑制劑。最近的心血管結局3期試驗調查了貝米哌酸與安慰劑對高和極高心血管風險患者的影響，這些患者對他汀類藥物不耐受，LDL-C水平高（≥100mg/dL）。貝米哌酸導致此類個體的主要復合終點略有降低，突顯了其作為脂質紊亂重要治療選擇的潛力。除了含有二酸結構成分的苯甲酸外，326E還是另一種ACLY抑制劑。在為期兩周的恒河猴研究中，觀察到其LDL-C降低能力與阿托伐他汀相當，分別比基線降低了20.1%和19.4%。在最近的一項研究中，我們通過偶聯GalNAc設計了一種針對Acly（Aclysiran）的肝臟靶向siRNA，并表明Aclysiral與貝米哌酸相當，可以減輕高脂血癥和動脈粥樣硬化。這些研究表明，ACLY抑制劑在治療血脂異常方面具有巨大的潛力。

盡管在合理的藥物設計方面正在取得進展，但缺乏在體內具有有效ALCY抑制作用的天然產品。銀杏葉提取物（GBE）是中藥中的一種關鍵成分，已被臨床用于治療胸關節痛、心痛、中風和其他血瘀引起的疾病。研究表明，GBE可以降低代謝功能障礙相關脂肪變性肝病（MASLD）大鼠的血脂水平，盡管所涉及的具體生物活性成分和靶機制尚不清楚。銀杏黃酮（ISOGK）來源于銀杏葉，屬于雙類黃酮家族，是其等效單黃酮殘基的3′，8-二聚產物。在這項研究中，通過虛擬篩選，ISOGK被確定為與ACLY的潛在相互作用物，隨后在體外和體內證明了其抑制ACLY酶活性的能力。在轉化影響方面，ISOGK在小鼠和倉鼠動脈粥樣硬化易感模型中均表現出強大的降脂和抗動脈粥樣硬化作用。

【結果部分】

1.異銀杏黃酮被發現為新型天然ACLY抑制劑。

2.異銀杏黃酮減輕雄性和雌性Apoe-/-小鼠的動脈粥樣硬化。

3.銀杏黃酮調節Apoe-/-小鼠肝臟脂質代謝。

4.異銀杏黃酮對高脂血癥小鼠和倉鼠具有降脂作用。

5.異銀杏黃酮改善Ldlr-/-倉鼠的高脂血癥和動脈粥樣硬化。

6.異銀杏黃酮在體外和體內抑制ACLY活性。

7.異銀杏黃酮對Apoe-/-小鼠的抗動脈粥樣硬化和降脂作用是ACLY依賴性的。

【結論與討論】

總之，本研究提供了第一個臨床前證據，支持ISOGK通過靶向ACLY酶活性降低血脂和保護動脈粥樣硬化。這些發現表明，新型ACLY抑制劑ISOGK有望實現臨床轉化，并表明ISOGK在治療動脈粥樣硬化性血管疾病方面具有潛在的治療價值。

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