一、結(jié)核病與疫苗現(xiàn)狀：百年困境與未竟之路1.1 結(jié)核病的全球負擔(dān)：從潛伏感染到耐藥危機

結(jié)核分枝桿菌（Mtb）通過氣溶膠傳播，約三分之一人口為潛伏感染（LTBI），其中 10% 會發(fā)展為活動性結(jié)核。更嚴峻的是，多重耐藥結(jié)核（MDR-TB）和廣泛耐藥結(jié)核（XDR-TB）正削弱傳統(tǒng)化療效果，WHO “終止結(jié)核” 計劃（2050 年目標(biāo)）面臨嚴峻考驗。新冠疫情期間，結(jié)核病診斷率下降、死亡率上升，凸顯疫苗防控的緊迫性。

1.2 BCG 疫苗的功與過：百年老藥的 “尷尬” 處境

1921 年誕生的 BCG 疫苗由減毒牛分枝桿菌制備，是目前唯一獲批的結(jié)核疫苗。它能有效保護兒童免于結(jié)核性腦膜炎和播散性結(jié)核，但對成人肺結(jié)核保護率僅 50%-80%，且效力隨時間（10-20 年）顯著衰退（圖 1：理想的結(jié)核病疫苗候選特性）。關(guān)鍵限制包括：

• 免疫原性衰減：成人免疫系統(tǒng)對 BCG 的 Th1 型免疫反應(yīng)（如 IFN-γ 分泌）減弱；

• 環(huán)境分枝桿菌干擾：非結(jié)核分枝桿菌（NTM）的預(yù)致敏可能 “掩蓋” BCG 的保護作用；

• 遺傳多樣性：全球不同 BCG 株的免疫原性差異顯著（圖2：影響 BCG 效力的非環(huán)境因素）。

二、突破 BCG 局限：從 “修修補補” 到全新策略2.1 BCG 的 “升級改造”：增強免疫記憶的嘗試

• 基因工程優(yōu)化：如 VPM1002 株通過插入李斯特菌溶血素基因，增強巨噬細胞內(nèi)抗原釋放；MTBVAC 株刪除毒力基因（fadD26、phoL），提升安全性與免疫原性。

• 接種方式革新：靜脈注射 BCG 在獼猴模型中誘導(dǎo)更持久的 T 細胞反應(yīng)，6 個月后仍能有效抵御 Mtb 攻擊（圖 3：不同接種途徑的免疫效果對比）。

2.2 宿主導(dǎo)向療法（HDT）：重塑免疫 “戰(zhàn)場”

HDT 通過調(diào)控宿主免疫而非直接殺傷細菌，成為疫苗增效的新路徑：

• 離子通道調(diào)控：鈣通道阻滯劑（如鈣霉素）可增強自噬，促進 Mtb 清除；鉀通道阻滯劑（如氯法齊明）能強化 BCG 誘導(dǎo)的 T 細胞反應(yīng)。

• 代謝重編程：Mtb 感染會劫持宿主脂肪酸代謝，靶向調(diào)控糖酵解或線粒體功能（如 HIF-1α 激活）可恢復(fù)免疫細胞殺菌能力。

• microRNA 干預(yù)：miRNA-155 等分子可調(diào)節(jié) Th1/Th17 平衡，改善慢性感染中的免疫耗竭（圖 4：HDT 作用機制示意圖）。

三、新型疫苗候選：從全菌到精準(zhǔn)設(shè)計的多元路徑

• 減毒活疫苗：如 MTBVAC（刪除毒力基因的 Mtb 株）和 VPM1002（重組 BCG），優(yōu)勢在于保留完整抗原譜，但仍面臨 NTM 干擾風(fēng)險。

• 滅活疫苗：如 Vaccae?（熱滅活非結(jié)核分枝桿菌）和 MIP（熱滅活恥垢分枝桿菌），主要用于輔助治療，可縮短抗結(jié)核藥物療程（表 1：部分在研結(jié)核病疫苗候選）。

歡迎來到醫(yī)食參考新媒體矩陣

2023年疫苗接種攻略

陽過了，該怎么打疫苗？最全接種指導(dǎo)手冊來了

撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計| Alice