*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

早期啟動(dòng)，聯(lián)合治療開(kāi)辟心腎保護(hù)黃金通道。

近年來(lái)，隨著具有明確心腎獲益的藥物不斷涌現(xiàn)，2型糖尿病（T2DM）治療理念由單純降糖為中心變遷為以改善心腎結(jié)局為中心[1,2]。這一理念的革新有力推動(dòng)了糖尿病治療策略的升級(jí)，從既往的“Treat to failure”演變?yōu)椤癟reat to Success”。 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）發(fā)布的2025年《糖尿病管理標(biāo)準(zhǔn)》（下文稱“2025 ADA指南”）[3]、《中國(guó)糖尿病防治指南(2024 版)》[4]共同呼吁：通過(guò)早期/起始聯(lián)合治療達(dá)到血糖長(zhǎng)期穩(wěn)定控制，心腎并發(fā)癥綜合管理和更好的治療依從性。

新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（ns-MRA）非奈利酮已被證實(shí)對(duì)T2DM相關(guān)慢性腎臟病（CKD）患者具有明確的腎臟及心血管保護(hù)作用，成為指南推薦的優(yōu)選治療方案[5]，臨床上應(yīng)用日益廣泛。目前ns-MRA（如非奈利酮）與鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）聯(lián)合應(yīng)用的情況越來(lái)越普遍，然而相關(guān)高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)卻相對(duì)有限。為填補(bǔ)這一證據(jù)空白， CONFIDENCE研究結(jié)果[6]在第62屆歐洲腎臟協(xié)會(huì)年會(huì)（ERA）首次亮相。隨后，研究相關(guān)亞組數(shù)據(jù)在第85屆ADA年會(huì)重磅發(fā)布。醫(yī)學(xué)界特邀北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科洪天配教授對(duì)研究進(jìn)行深入解讀與點(diǎn)評(píng)。

T2DM相關(guān)CKD管理再添新證：Treat to CONFIDENCE

非奈利酮與SGLT2i兩種藥物雖被證實(shí)可獨(dú)立改善T2DM相關(guān)CKD患者的心腎不良結(jié)局[7,8]，且二者機(jī)制互補(bǔ)、獲益獨(dú)立，但始終缺乏聯(lián)合治療證據(jù)[9]，而傳統(tǒng)階梯式治療策略（即先單藥治療，后逐步加藥治療）可能會(huì)錯(cuò)失最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。基于此，全球首個(gè)探索非奈利酮與SGLT2i同步起始聯(lián)合治療的CONFIDENCE研究應(yīng)運(yùn)而生，旨在回應(yīng)臨床實(shí)踐中如何優(yōu)化T2DM相關(guān)CKD的治療策略。

CONFIDENCE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心的II期臨床試驗(yàn)，共納入14個(gè)國(guó)家818例T2DM相關(guān)CKD患者，按1:1:1隨機(jī)分配至非奈利酮聯(lián)合SGLT2i組、非奈利酮單藥組和SGLT2i單藥組，以180天尿白蛋白肌酐比值（UACR）相較于基線的變化為主要終點(diǎn)，同步監(jiān)測(cè)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）動(dòng)態(tài)、高鉀血癥等安全性指標(biāo)。

研究力證：

聯(lián)合治療協(xié)同增效，安全可控

療效顯著

洪天配教授指出，CONFIDENCE研究結(jié)果表明，在T2DM相關(guān)CKD患者中，非奈利酮與SGLT2i同步起始聯(lián)合治療具有療效疊加效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)UACR早期快速下降，且較任一單藥治療組UACR降幅更顯著（圖1）。

圖1 治療180天，UACR隨時(shí)間變化情況

治療2周時(shí)，聯(lián)合治療組UACR較基線降幅即超30%，180天時(shí)UACR較基線降低52%。與單藥相比，聯(lián)合療法優(yōu)勢(shì)突出：相較于恩格列凈單藥組，聯(lián)合治療組UACR額外降低32%（P<0.0001）；較非奈利酮單藥組，UACR進(jìn)一步下降29%（P<0.0001）。

安全可控

CONFIDENCE研究中聯(lián)合治療組表現(xiàn)出良好的安全性：血鉀（K+）輕度上升（峰值+0.25~0.35 mmol/L），停藥后恢復(fù)到基線水平；聯(lián)合治療組高鉀血癥（K+>5.5 mmol/L）發(fā)生率15.3%，低于非奈利酮單藥組（18.6%）；治療初期eGFR出現(xiàn)可逆性波動(dòng)，收縮壓呈預(yù)期內(nèi)降低，提示為腎臟血流動(dòng)力學(xué)因素導(dǎo)致的功能波動(dòng)，而非實(shí)質(zhì)性腎損傷；無(wú)論聯(lián)合用藥還是單藥治療，均未導(dǎo)致非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件。

亞組新證

本次亞組分析按基線HbA1c水平對(duì)患者進(jìn)行四分位數(shù)分組，分析HbA1c較基線的變化，同時(shí)評(píng)估第180天UACR較基線的相對(duì)變化，旨在評(píng)估基線血糖水平對(duì)聯(lián)合治療療效的影響。

HbA1c變化：第180天時(shí)，各治療組之間HbA1c較基線的變化無(wú)顯著差異，恩格列凈組HbA1c較非奈利酮組有下降趨勢(shì)（圖2）。

圖2 在第180天時(shí)，各治療組之間的HbA1c較基線的變化無(wú)顯著差異

UACR變化：聯(lián)合治療在所有HbA1c四分位數(shù)組中降低UACR的幅度均顯著大于單藥治療。

Q1組聯(lián)合治療較非奈利酮單藥和恩格列凈單藥分別多降低29%（95%CI：-48% ~ -4%）和38%（95%CI：-54% ~ -15%）；Q3組聯(lián)合治療較單藥分別多降低36%（95%CI：-54% ~ -10%）和34%（95%CI：-52% ~ -10%）（圖3）。這種差異在各血糖分層中具有一致性，提示聯(lián)合治療的腎臟保護(hù)作用不依賴于血糖控制效果（圖4）。

圖3 第180天HbA1c較基線的最小二乘均數(shù)變化[%（95% CI）]

圖4 根據(jù)HbA1c四分位數(shù)分組，聯(lián)合治療相較于任一單藥治療從基線至第180天的UACR百分比變化

機(jī)制互補(bǔ)：

破解T2DM相關(guān)CKD治療密鑰

T2DM相關(guān)CKD患者面臨心血管和腎臟高風(fēng)險(xiǎn)，單一療法難以滿足復(fù)雜病理需求。非奈利酮作為新一代高選擇性、高親和力nsMRA，可特異性抑制鹽皮質(zhì)激素受體（MR）的過(guò)度激活，發(fā)揮抗炎、抗纖維化作用，改善糖尿病腎病的進(jìn)展和疾病預(yù)后[10]。SGLT2i則具有調(diào)節(jié)代謝紊亂、改善腎小球血流動(dòng)力學(xué)的作用[11] 。兩者聯(lián)合覆蓋了心腎損傷的三大核心驅(qū)動(dòng)因素-血流動(dòng)力學(xué)、代謝和炎癥，CONFIDENCE研究為同步起始非奈利酮與SGLT2i聯(lián)合治療的策略提供了有力證據(jù)。

FIDELITY研究[12]事后分析顯示，早期降低UACR可改善T2DM相關(guān)CKD患者的心腎預(yù)后?？紤]到UACR與心腎結(jié)局改善的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，這種聯(lián)合治療策略通過(guò)早期快速降低UACR并持續(xù)抑制心腎炎癥纖維化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，為T(mén)2DM相關(guān)CKD患者實(shí)現(xiàn)心腎結(jié)局雙重改善提供了兼具機(jī)制創(chuàng)新與循證支撐的優(yōu)化路徑。

早期干預(yù)-長(zhǎng)期管理：

描繪T2DM相關(guān)CKD診療新藍(lán)圖

洪天配教授強(qiáng)調(diào)，當(dāng)UACR≥30mg/g時(shí)，提示患者腎血管內(nèi)皮及腎小球結(jié)構(gòu)已受損，心腎事件風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[13]。2025 ADA指南建議：UACR≥300mg/g者需將UACR降低≥30%以延緩CKD進(jìn)展（證據(jù)級(jí)別B）[3]。因此，在UACR≥30 mg/g時(shí)及早干預(yù)，對(duì)延緩疾病進(jìn)程至關(guān)重要。CONFIDENCE研究為同步起始nsMRA聯(lián)合SGLT2i治療提供了循證醫(yī)學(xué)支持，助力打破傳統(tǒng)單藥治療療效受限、干預(yù)延遲等困境，為T(mén)2DM合并CKD患者的治療策略優(yōu)化提供了重要依據(jù)。

此外，CONFIDENCE研究隨訪研究結(jié)果顯示，非奈利酮聯(lián)合SGLT2i或單用非奈利酮停藥30天后，UACR均回升至基線水平，提示短期治療無(wú)法阻斷疾病進(jìn)展。以nsMRA為代表的心腎獲益藥物需通過(guò)長(zhǎng)期規(guī)律干預(yù)，才能實(shí)現(xiàn)延緩疾病進(jìn)展的治療目標(biāo)。

小結(jié)

CONFIDENCE研究針對(duì)T2DM相關(guān)CKD患者的治療難題，創(chuàng)新探索早期聯(lián)合應(yīng)用的臨床價(jià)值。通過(guò)非奈利酮與恩格列凈聯(lián)合使用，降低患者的UACR水平，同時(shí)兼顧安全性，為患者提供了“機(jī)制互補(bǔ)、聯(lián)合增效”的全新治療方案。以終為始，早期聯(lián)合治療方案能夠讓更多患者從中獲益，改善心腎健康結(jié)局。

參考文獻(xiàn)：

[1]代謝中心學(xué)術(shù)委員會(huì),代謝中心專家顧問(wèn)委員會(huì), 等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2023,39(6):538-554.
[2]《鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病專家共識(shí)》專家組. 國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志,2023,43(5):437-448.
[3]AMERICAN DIABETES ASSOCIATION PROFESSIONAL PRACTICE COMMITTEE; PHARMACOLOGIC APPROACHES TO GLYCEMIC TREATMENT: STANDARDS OF CARE IN DIABETES—2025. DIABETES CARE 1 JANUARY 2025; 48 (SUPPLEMENT_1): S181–S206.
[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中華糖尿病雜志,2025,17(1):16-139.
[5]《非奈利酮在糖尿病合并慢性腎臟病患者中應(yīng)用的中國(guó)專家共識(shí)（2023版）》專家組. 中華糖尿病雜志,2023,15(10):907-916.
[6]Agarwal R, Green J B, Heerspink H J L, et al. Finerenone with empagliflozin in chronic kidney disease and type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2025.
[7]AGARWAL R, ET AL. NEPHROL DIAL TRANSPLANT. 2023; 38(2): 253-257.
[8]AMERICAN DIABETIC ASSOCIATION. DIABETES CARE. 2025; 48(SUPPL_1): S239-S251.
[9]ROSSING P, ET AL. DIABETES CARE. 2022; 45(12): 2991-2998.
[10]呂若琳,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2024,40(07)：608-613.
[11]HERRINGTON WG, ET AL. N ENGL J MED. 2022 ;11(4).
[12]RAJIV AGARWAL,ET AL.ANN INTERN MED,2023, 176:1606-1616.
[13]THOMAS MC, ET AL. NAT REV DIS PRIMERS. 2015; 1: 15018.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)”

醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌領(lǐng)域交流群正式開(kāi)放！

加入我們吧！