6月19日，磷霉素氨丁三醇顆粒又又又被駁回了，距離上一次一天被駁回4家之后，又增加一家駁回。

加上最新駁回的蘇州二葉制藥，磷霉素氨丁三醇顆粒已經有5家企業以化藥4類申報未獲批準。

該品種目前還沒有企業通過一致性評價。

圖：磷霉素氨丁三醇顆粒駁回記錄，圖源：摩熵醫藥

這5家企業申報都是無BE登記信息，都進入發補階段，發補階段僅僅涉及藥學的審評后被拒批。

市場增長迅速

磷霉素氨丁三醇顆粒原研持證商Zambon，2004年進口中國，國內目前僅有 原研藥 上市，用于治療尿路感染。

原本該品種銷量非常差，在2018年納入國家醫保后，增速驚人，2023年到了五千多萬，市場由原研獨占。

圖：磷霉素氨丁三醇顆粒銷售趨勢，圖源：摩熵醫藥

市場逐年上漲，自然會被仿制企業盯上，2023年起開始有企業仿制，但已經連續被駁回5家，成都倍特、國藥致君統統折戟。

其中4家還是在同一天被駁回，提交上市時間不同，駁回日期同一個，特別是2022年就提交的國藥致君，等了兩年，最終還是被駁回。

磷霉素氨丁三醇顆粒 有參比，原研國內上市，仿制這個產品還這么難？

選錯參比？

具體為什么駁回，有一個企業公布過原因，只是理由非常讓人費解。

國藥致君于2022年11月向國家藥品監督管理局遞交磷霉素氨丁三醇顆粒的上市申請并予以受理，本次不予批準的原因是：本品劑型與參比制劑不一致。

國藥致君是未進行BE試驗申報上市，不清楚選了哪個參比。

但劑型怎么可能不一致？

磷霉素氨丁三醇顆粒參比就一種，分別在國內、美國、歐盟上市 。

難道國家致君選錯參比了？

那么來看一下， 磷霉素氨丁三醇還有哪個劑型？

磷霉素氨丁三醇散，一個無參比過評的產品。

散劑共有三家企業無參比過評，分別是東北制藥、山西仟源、湖南華納大藥廠。

這三家企業在無參比制劑還能批的時間段，用了自家備案的產品通過了一致性評價。

雖然無參比制劑現今已過評無望，但當時能無參比過評屬于實力強勁企業了，歷程詳見

難道 國藥致君用了 磷霉素氨丁三醇散來作為參比制劑？

是否豁免BE？

其他幾家企業未公布駁回原因，選錯參比可能性太小，那么就需考慮 磷霉素氨丁三醇顆粒是否真能豁免BE。

品種為固體顆粒制劑，正常情況需要BE試驗，除非基于某些法規（如ICHM9）豁免BE。

據公眾號法規注冊小屋分析：查詢該品種BCS分類信息，雖未查到明確BCS分類，但文獻信息顯示本品在水中極易溶解，滲透性為中等。說明該品種BCS分類可屬于III類（高溶解性、低滲透性）。

對于此類品種，可依據ICHM9《基于生物藥劑學分類系統的生物等效性試驗豁免》進行BE豁免，如果屬于BCS III類，企業除了需要證明高溶解性外，還需要滿足以下要求：

1、表現出非常快速（≤15 分鐘內平均溶出百分比≥85%）的體外溶出特征。

2、所有輔料應種類相同且用量相似，可能影響吸收的輔料應種類相同且用量相似，即在參比制劑輔料用量的±10%范圍內，并且這些輔料的累計差異應在±10%范圍內。

那么也就是說 磷霉素氨丁三醇顆粒到底能不能豁免BE還需看CDE評審，看似簡明的法規條款，在處方與工藝選擇層面卻暗藏重重挑戰。

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江蘇聯環基于這種考量就進行了BE試驗，是唯一一家完成 磷霉素氨丁三醇顆粒BE試驗的公司。

江蘇聯環完成了該品種BE試驗，卻未提交上市申請。

目前該品種仍有6家企業在走審批流程，依舊全部未進行BE試驗，值得注意的是國藥致君也重新提交了上市申請，再經歷了一次失敗后，仍舊選擇無BE試驗提報，或許駁回跟是否BE試驗無關聯？

圖：磷霉素氨丁三醇顆粒提交上市申請企業，圖源：摩熵醫藥

磷霉素氨丁三醇顆粒究竟為什么難過評？

轉自：藥通社 作者：雨文