今天為大家介紹的是2025年發(fā)表于《Journal of Advanced Research》，由西北農(nóng)林科技大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院、西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院等單位合作完成，英文題目為 “Reshaping the gut microbiota: A novel opinion of Eucommiae cortex polysaccharide alleviate learning and memory impairments in Alzheimer’s disease”。研究發(fā)現(xiàn)，杜仲多糖（EPs）作為一種天然植物多糖，可通過(guò)重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)短鏈脂肪酸（尤其是丁酸）產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腦內(nèi)谷氨酰胺代謝，改善氧化應(yīng)激和自噬功能，從而顯著緩解阿爾茨海默?。ˋD）小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。該研究首次揭示了 EPs 通過(guò) “腸 - 腦軸” 干預(yù) AD 的分子機(jī)制，為天然產(chǎn)物治療神經(jīng)退行性疾病提供了新思路。

【文章概況】

加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)（UBC）團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的 “糖籠”（GlycoCaging）技術(shù)，基于植物寡糖與藥物的共價(jià)結(jié)合，利用腸道菌群特異性酶解特性實(shí)現(xiàn)胃腸道精準(zhǔn)給藥。在 IBD 小鼠模型中，該系統(tǒng)將地塞米松劑量降低至傳統(tǒng)療法的 1/10，卻能實(shí)現(xiàn)同等抗炎效果，同時(shí)使血清藥物濃度降低 19.8 倍，顯著減少全身毒性。對(duì) 33 例 IBD 患者的菌群分析顯示，所有受試者均具備代謝該糖籠的酶活性，證實(shí)其臨床適用性。該技術(shù)為解決口服藥物靶向遞送難題提供了創(chuàng)新路徑，有望拓展至抗菌藥、免疫抑制劑等多種藥物的再利用。

【主要內(nèi)容】

一、杜仲多糖改善 AD 小鼠認(rèn)知功能并抑制 β- 淀粉樣蛋白沉積

• 行為學(xué)實(shí)驗(yàn)

  ：Barnes 迷宮和 Morris 水迷宮測(cè)試顯示，AD 模型小鼠（5×FAD）的逃避潛伏期顯著延長(zhǎng)，而 EPs 干預(yù)（0.25% 飲食添加）6 個(gè)月后，小鼠尋找目標(biāo)的時(shí)間、距離和頻率顯著改善，表明學(xué)習(xí)記憶能力顯著提升。

• 病理機(jī)制

  ：Thioflavin S 染色和 Western blot 結(jié)果顯示，EPs 可減少 AD 小鼠海馬區(qū) β- 淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積，抑制 Aβ 蛋白表達(dá)，同時(shí)逆轉(zhuǎn)海馬萎縮和體重下降等 AD 相關(guān)表型。

• 突觸保護(hù)

  ：EPs 顯著上調(diào) AD 小鼠海馬區(qū)突觸相關(guān)蛋白（Synaptophysin、PSD95、Spinophilin）表達(dá)，并通過(guò) Golgi 染色證實(shí)其可增加神經(jīng)元樹(shù)突棘密度，修復(fù)突觸損傷。

二、杜仲多糖重塑 AD 小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)

• 菌群多樣性分析

  ：16S rRNA 測(cè)序顯示，AD 小鼠腸道菌群多樣性降低，厚壁菌門(mén) / 擬桿菌門(mén)（F/B）比值升高，而 EPs 干預(yù)可逆轉(zhuǎn)這一趨勢(shì)，顯著增加 Akkermansia、Roseburia、Dubosiella 等短鏈脂肪酸（SCFAs）產(chǎn)生菌的豐度。

• 功能驗(yàn)證

  ：糞便微生物移植（FMT）實(shí)驗(yàn)證實(shí)，移植 EPs 處理的 AD 小鼠腸道菌群可改善受體小鼠的認(rèn)知功能，其效果與 EPs 直接干預(yù)相似，進(jìn)一步證明腸道菌群是 EPs 發(fā)揮作用的關(guān)鍵中介。

三、丁酸作為關(guān)鍵代謝物調(diào)節(jié)腦內(nèi)谷氨酰胺代謝

• 代謝組學(xué)證據(jù)

  ：血清和腦代謝分析顯示，EPs 通過(guò)促進(jìn)腸道丁酸產(chǎn)生菌增殖，增加血清丁酸水平。丁酸可調(diào)節(jié)腦內(nèi)谷氨酰胺合成酶（GS）活性，恢復(fù)谷氨酸 - 谷氨酰胺循環(huán)，降低 AD 小鼠腦內(nèi)異常升高的谷氨酰胺水平。

• 機(jī)制驗(yàn)證

  ：外源性補(bǔ)充 0.1M 丁酸鈉可模擬 EPs 的保護(hù)作用，不僅改善 AD 小鼠的學(xué)習(xí)記憶和突觸功能，還能抑制 Aβ 沉積，證實(shí)丁酸是 EPs 發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的核心代謝物。

四、杜仲多糖通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和自噬改善腦微環(huán)境

• 氧化應(yīng)激調(diào)控

  ：EPs 和丁酸干預(yù)均能降低 AD 小鼠海馬區(qū)活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，提升超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）等抗氧化物質(zhì)含量，減輕氧化損傷。

• 自噬功能修復(fù)

  ：Western blot 顯示，EPs 可上調(diào)自噬相關(guān)蛋白 LC3-II/LC3-I 比值，降低自噬底物 p62 的積累，表明其通過(guò)激活自噬流清除受損蛋白和細(xì)胞器，打破 AD 中 “氧化應(yīng)激 - 自噬障礙” 的惡性循環(huán)。

五、討論：腸腦軸視角下的 AD 治療新策略

• 與現(xiàn)有研究的聯(lián)系

  ：該研究證實(shí)了腸道菌群紊亂與 AD 的因果關(guān)系，補(bǔ)充了 “腸 - 腦軸” 理論 —— 菌群代謝物（如丁酸）可通過(guò)血液循環(huán)影響腦內(nèi)代謝，而 EPs 作為益生元可通過(guò)重塑菌群結(jié)構(gòu)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

• 創(chuàng)新與應(yīng)用價(jià)值

  ：相較于傳統(tǒng)靶向 Aβ 的藥物研發(fā)，EPs 作為天然多糖具有低毒性和高生物相容性的優(yōu)勢(shì)，其通過(guò)調(diào)節(jié)腸腦軸平衡的多靶點(diǎn)作用模式，為 AD 的預(yù)防和治療提供了可轉(zhuǎn)化的新方案。

【小結(jié)】

本研究系統(tǒng)闡明了杜仲多糖通過(guò)重塑腸道菌群、促進(jìn)丁酸產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)腦內(nèi)谷氨酰胺代謝、改善氧化應(yīng)激和自噬功能，最終緩解阿爾茨海默病認(rèn)知障礙的完整機(jī)制。研究結(jié)果不僅證實(shí)了腸腦軸在 AD 發(fā)病中的關(guān)鍵作用，還為開(kāi)發(fā)以天然多糖為基礎(chǔ)的 AD 治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)支持。

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