正文共： 1615字

預(yù)計閱讀時間： 5分鐘

基因突變與發(fā)病機制

GCK-MODY（葡萄糖激酶基因突變單基因糖尿病）是由于GCK基因雜合失活突變導(dǎo)致的遺傳性糖尿病，屬于青少年起病的成人型糖尿病（MODY）中最常見的類型之一。

• GCK基因編碼的葡萄糖激酶是血糖穩(wěn)態(tài)的“指揮官”，負責在胰島β細胞中感知血糖水平并觸發(fā)胰島素分泌。突變導(dǎo)致該酶活性降低，血糖調(diào)定點升高（空腹血糖5.4~8.3 mmol/L），但整體血糖波動較小。

• 遺傳模式：常染色體顯性遺傳，父母一方攜帶突變基因，子女有50%概率患病。

臨床表現(xiàn)與獨特特征

GCK-MODY患者常被誤診為2型糖尿病，但其表現(xiàn)截然不同：

• 無癥狀或輕微癥狀：無典型“三多一少”，體型偏瘦（BMI<28 kg/m2），甘油三酯低（<1.0 mmol/L），高密度脂蛋白水平較高。

• 血糖穩(wěn)定：空腹血糖輕度升高且長期穩(wěn)定，餐后血糖上升緩慢，峰值低，動態(tài)血糖監(jiān)測顯示波動性遠低于2型糖尿病。

• 并發(fā)癥風險低：微血管并發(fā)癥（如視網(wǎng)膜病變、腎病）發(fā)生率僅為1%，遠低于2型糖尿病的36%。

. 診斷“三步走”

基因檢測是確診金標準，但臨床篩查可縮小范圍：

• 關(guān)鍵線索：①發(fā)病年齡<25歲；②三代及以上糖尿病家族史；③空腹血糖輕度升高（5.4~8.3 mmol/L）+甘油三酯低。

• 輔助指標：糖化血紅蛋白（5.8%~7.6%）、餐后血糖升幅小（OGTT 2hPG較空腹升高<3.5 mmol/L）。

治療原則：佛系控糖

• 非妊娠期:通常患者一般無需降糖藥物治療，生活方式干預(yù)控制血糖即可，建議每年復(fù)查1次HbA1C。
  

• 妊娠期:GCK-MODY的妊娠期血糖管理不能按照GDM的標準一概而論，需要根據(jù)胎兒的基因型有所區(qū)別。

• 胎兒未明確基因型：多數(shù)情況下胎兒是否攜帶GCK基因致病突變是未知的。因此，對于父親或母親一方確診GCK-MODY，妊娠期建議從妊娠26周開始每2周連續(xù)行婦科超聲檢查評估胎兒生長狀況。具體情況在醫(yī)生專業(yè)指導(dǎo)下進行檢測及用藥。

• 胎兒GCK基因型已知：胎兒攜帶GCK基因致病突變，建議妊娠期超聲監(jiān)測胎兒腹圍介于同周齡胎兒的第10~75百分位數(shù)者，可維持生活方式干預(yù)，不增加妊娠不良事件風險。胎兒未攜帶GCK基因致病突變，超聲提示胎兒過大者，可考慮胰島素降糖治療，血糖管理目標參考GDM患者的控制目標，考慮在妊娠38周時分娩。產(chǎn)后應(yīng)隨即停止胰島素治療。推薦每年進行1次HbA1c檢測，并不推薦75 g OGTT。推薦GCK-MODY患者在備孕期或未來可能的妊娠進行孕前咨詢。

并發(fā)癥風險低的“保護傘”

GCK-MODY患者雖長期高血糖，但并發(fā)癥風險極低，原因包括：

• 血糖波動小：餐后血糖調(diào)節(jié)平緩，血管損傷風險降低。

• 獨特血脂譜：甘油三酯低、高密度脂蛋白（HDL）中抗炎成分（如磷脂酰膽堿）增加，抑制動脈粥樣硬化。

• 炎癥水平低：肝細胞中炎癥因子（IL-6、TNF-α）表達減少，減輕脂毒性損傷。

治療新方法：GKA藥物（已上市，在醫(yī)生專業(yè)指導(dǎo)下進行用藥）

全球首創(chuàng)新藥多格列艾汀（GKA類）在臨床試驗中顯示潛力：

• 既往研究結(jié)果顯示，二甲雙胍、胰島素和胰島素促泌劑不能改善GCK-MODY患者的HbA1c水平。
  

• 新型降糖藥物（噻唑烷二酮類藥物、DPP-4i、AGI和SGLT2i）規(guī)律治療4.5年未降低GCK-MODY患者的 HbA 1c 水平，而轉(zhuǎn)為多格列艾汀治療6個月后有效且安全地降低 HbA 1c 水平達1.3%。

• 多格列艾汀通過糾正GCK失活突變所致的葡萄糖激酶功能障礙導(dǎo)致的高血糖并使血糖正常化，進一步印證其增強葡萄糖激酶活性的作用機制，為GCK-MODY患者的精準治療提供新方法。

總結(jié)與展望

GCK-MODY是一種“溫和”的糖尿病，早發(fā)現(xiàn)可避免誤診和不必要治療。未來研究方向包括：

• 精準篩查模型：結(jié)合血脂譜、臨床特征優(yōu)化診斷流程。

• 靶向藥物開發(fā)：GKA類藥物或基因療法可能突破現(xiàn)有治療瓶頸。

• 妊娠管理策略：胎兒基因型無創(chuàng)檢測技術(shù)的應(yīng)用將降低妊娠風險。

來源：武漢協(xié)和內(nèi)分泌代謝病科

告訴小伙伴