糖尿病傷口因持續性高活性氧（ROS）水平、過度炎癥反應、新生血管不足及細胞增殖減弱等復雜微環境失衡，導致愈合困難，傳統療法難以協調多靶點調控。據統計，約20%的糖尿病患者可能面臨截肢風險，凸顯臨床治療的迫切需求。

中國藥科大學涂家生教授、姜雷特聘研究員和南京大學蔣錫群教授合作，開發了一種二聚體銅肽復合水凝膠（G/D-CuP）。該材料通過將二聚體銅肽（D-CuP）嵌入ROS響應型水凝膠基質，實現智能藥物釋放與微環境協同調控。實驗顯示，G/D-CuP顯著提升蛋白酶穩定性（4小時后保留率87% vs 單體銅肽50%），并加速糖尿病感染傷口閉合至97.2%，為慢性傷口治療提供新策略。相關論文以“Dimeric copper peptide incorporated hydrogel for promoting diabetic wound healing”為題，發表在《自然·通訊》上。

圖1 | 二聚體銅肽復合水凝膠 (G/D-CuP) 用于增強糖尿病傷口愈合療效。a G/D-CuP 的制備方法示意圖。b G/D-CuP 在糖尿病傷口愈合過程中的功能。

核心設計：二聚體肽與水凝膠的協同創新

研究團隊以賴氨酸為橋聯分子合成二聚體肽D-P（圖2a），其與Cu2?螯合形成藍色D-CuP復合物（圖2b）。紫外光譜（584 nm特征峰）和電子順磁共振（~3426 mT信號）證實了螯合成功（圖2c-e）。D-CuP在pH 4-9的傷口環境中結構穩定（附圖5），且因空間位阻效應抵抗蛋白酶水解的能力顯著優于單體（4小時降解率僅13% vs 50%）（圖2f）。

圖2 | D-CuP 的制備與表征。

智能水凝膠：動態響應與自適應特性

水凝膠由聚乙烯醇（PVA）與ROS響應連接劑EBPBA交聯形成（圖3a）。掃描電鏡揭示其三維多孔網絡結構（圖3b），流變學測試證實優異的機械性能：應變掃描中儲能模量（G'）始終高于損耗模量（G''）（圖3c），頻率掃描顯示穩定凝膠態（圖3d）。其自修復能力通過階躍應變實驗驗證——1200%高應變破壞后可完全恢復初始模量（圖3e-f）。此外，水凝膠可緊密貼合不規則傷口（如星形創面），并依賴苯硼酸酯鍵在ROS環境下72小時內控釋90% D-CuP（圖3g-h）。

圖3 | G/D-CuP 的表征。

生物學效能：抗炎、抗氧化與促再生

D-CuP憑借多價效應促進細胞攝?。ㄐ蕿閱误w的3.6倍，附圖12）。在巨噬細胞調控中，G/D-CuP顯著提升抗炎M2型極化（CD206?細胞增至12.2%），抑制促炎M1型（降至36.4%），并降低TNF-α和IL-6表達（圖4a-f）。其ROS清除率超95%（附圖13），細胞內抗氧化酶SOD活性顯著增強（圖4h），且血液相容性良好（溶血率<5%）（圖4i）。

圖4 | G/D-CuP 的體外抗炎作用與抗氧化能力。

細胞與分子機制：加速愈合進程

G/D-CuP促進內皮細胞增殖（Ki67?細胞增加69%，圖5a-b）和血管生成（管狀結構長度提升，圖5d-e），VEGF分泌量顯著上升（圖5f）。劃痕實驗顯示D-CuP加速成纖維細胞遷移（圖5i-j）。蛋白質組學分析揭示D-CuP下調炎癥因子（如Cop1）和DNA損傷蛋白，上調血管生成相關蛋白（如Slc38a2）（圖6a-d）。分子對接證實D-CuP與靶點p53（結合能-5.7 kcal/mol）和HDAC7（-6.4 kcal/mol）的親和力優于單體（圖6g），表面等離子共振進一步驗證其強結合能力（解離常數KD達10?? M級）（圖6h）。

圖5 | G/D-CuP 在體外促進細胞增殖、遷移和血管生成的作用。

圖6 | L929 細胞在 D-CuP 處理前后的蛋白質組學評估。

動物實驗：三階段高效修復

在糖尿病小鼠模型中，G/D-CuP治療組第12天傷口閉合率達97.2%，顯著優于對照組（圖7b-d）。組織學分析顯示其促進毛囊和皮脂腺再生（圖7e），肉芽組織增厚（圖7f）。炎癥期（第3天），其降低IL-6、提升IL-10表達（圖8a-b）；增殖期（第7天），VEGF和CD31表達量增至對照組1.48倍（圖8c-e）；重塑期（第12天），膠原沉積更致密有序（圖8g）。

圖7 | G/D-CuP 在促進糖尿病傷口愈合中的作用。

圖8 | G/D-CuP 加速糖尿病傷口修復的三個階段。

臨床轉化前景

G/D-CuP融合了二聚體肽的多價生物活性與水凝膠的時空控釋能力，以簡易低成本的合成工藝實現多靶點協同治療。該設計不僅為糖尿病傷口提供了高效解決方案，更為生物活性肽的藥物開發開辟新路徑。團隊強調，其穩定性和智能釋藥特性有望替代現有銅肽制劑，拓展至化妝品與組織工程領域。

來源：高分子科學前沿

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