上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
大規模平行測序技術已徹底改變了遺傳疾病或癌癥的基因診斷，但意義未明突變（Variants of Uncertain Significance，VUS）數量不斷增加，仍是臨床遺傳學面臨的一大挑戰。
對于像
ATM基因或
BRCA1/2這樣較大的基因，對其所有的 意義未明突變（VUS）進行全面試驗評估，尤其具有挑戰性， 因為一個基因的突變數量往往會隨著基因大小的增加而增加。 在這些大片段基因中，
ATM基因突變尤其經常被不同的臨床實驗室做出不同的解讀。
ATM基因的全稱是共濟失調毛細血管擴張突變基因 （ataxia telangiectasia-mutated gene） ，它是調控 DNA 損傷應答的關鍵基因 ， 其編碼蛋白在 DNA 雙鏈斷裂時作為主開關分子以激活下游信號通路調控細胞周期檢查點與修復機制。
ATM基因 最早在共濟失調毛細血管擴張綜合征（A-T） 患者中發現，
ATM基因的純合功能缺失突變會導致該疾病，而其雜合功能缺失突變則表現出 電離輻射敏感性和癌癥易感性。
近日，延世大學醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Functional assessment of all ATM SNVs using prime editing and deep learning 的研究論文。
該研究利用先導編輯（Prime Editing）和深度學習（Deep Learning）對ATM基因所有可能的27513種單核苷酸突變（SNV）進行了全面功能評估，并開發了一種深度學習模型——DeepATM，能以前所未有的高精度預測 SNV 的功能效應。
共濟失調毛細血管擴張突變基因（ATM）是一個有著 63 個外顯子的大基因，在 DNA 損傷應答中發揮著關鍵作用，其純合功能缺失突變會導致共濟失調毛細血管擴張綜合征，雜合功能缺失突變則會增加乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌和前列腺癌等多種癌癥風險，并影響癌癥患者預后。
因此，對
ATM基因中所有可能的單核苷酸突變（SNV） 進行功能評估，在臨床上具有重要價值，可用于預測癌癥風險、診斷 共濟失調毛細血管擴張綜合征 、制定癌癥治療方案，以及預測攜帶
ATM突變的癌癥患者的預后。
然而，解讀
ATM基因突變的功能影響仍然頗具挑戰性，因為其中大多數屬于意義未明突變（VUS） 。
在這項最新研究中，研究團隊全面評估了ATM基因中所有可能的27513種單核苷酸突變（SNV）的功能。
通過使用先導編輯（Prime Editing）技術，研究團隊在 PPAR 抑制劑奧拉帕利（Olaparib）存在的情況下，對 23092 個 SNV 對細胞適應性的影響進行了實驗評估，從而確定了發揮關鍵作用的氨基酸殘基。
利用癌癥遺傳學數據和英國生物樣本庫（UK biobank）的數據，研究團隊發現，這些研究結果有助于評估癌癥風險和預后。研究團隊還進一步開發了一種深度學習模型——DeepATM，它能以前所未有的高精度預測其余 4421 個 SNV 的功能效應。
該研究的亮點：
ATM
基因中所有 27513 種可能的編碼單核苷酸突變（SNV）進行功能評估；鑒定激酶結構域中不能容忍錯義突變的氨基酸殘基；
在英國生物樣本庫隊列中鑒定出 382 個與癌癥相關的高風險
ATM
SNV；通過評估
ATM
功能可預測癌癥預后。
總的來說，對
ATM基因突變的全面評估有助于精準醫療，并為解決其他基因中的意義未明突變 （VUS） 提供了框架。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00634-8
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