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NSCLC免疫治療的個體化精準治療策略

整理：Cassie

肺癌作為全球高發(fā)高致死性惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占比超85%。隨著免疫治療時代的到來，NSCLC 患者生存持續(xù)改善。從PD-L1表達檢測到EGFR/ALK等驅動基因分型，在“精準醫(yī)學”理念的指導下，如何平衡療效與毒性、單藥與聯(lián)合、短期緩解與長期生存，成為臨床實踐中面臨的關鍵問題。

“醫(yī)學界”特邀耶魯大學癌癥中心、國際著名肺癌專家Roy S. Herbst教授，深入解析NSCLC免疫治療的臨床決策要點與未來發(fā)展方向。

Q1：您長期專注于肺癌免疫治療研究，您認為目前免疫治療在不同分期、不同組織學類型肺癌中的最佳應用策略是什么？從您的經驗看，免疫治療面臨的最大阻礙，如免疫逃逸、免疫相關不良事件（irAE）等，未來該如何突破？

Dr.Roy S. Herbst：

雖然部分患者已實現(xiàn)長期緩解甚至臨床治愈，但目前僅約10%-15%的患者可達到這一獲益水平。深入理解為何部分患者對免疫治療應答良好，而另一些則效果有限，是推動療效突破的關鍵。

在晚期NSCLC一線治療中，目前臨床主要采用三種方案：其一為免疫檢查點抑制劑單藥治療；其二為免疫聯(lián)合化療；其三為雙免疫聯(lián)合方案，如PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑，例如納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗。

其中，KEYNOTE-189研究所確立的“卡鉑+培美曲塞+帕博利珠單抗”方案，因在不同PD-L1表達亞組中均展現(xiàn)出穩(wěn)定療效，現(xiàn)已成為廣泛適用的標準方案。對于PD-L1低表達或陰性患者，POSEIDON研究顯示添加CTLA-4抑制劑可能帶來一定獲益，但同時需要考慮安全性因素，因此我通常僅在特殊病例中使用此類組合。

從組織學角度看，鱗狀細胞癌對免疫治療的反應性略低，尚需更多臨床研究探討新的聯(lián)合策略。

irAE方面雖然發(fā)生率相對較低（約3%-5%為3-4級毒性），但仍需高度重視管理策略。常見措施包括暫停治療和使用如TNF-α抑制劑等免疫調節(jié)藥物。

未來的關鍵在于生物標志物的精準識別。除PD-L1外，腫瘤免疫微環(huán)境（如TILs浸潤程度）、MHC-I分子的表達狀態(tài)等均可能影響應答機制。我們需要整合更多分子和免疫參數(shù)，以實現(xiàn)更精準的患者篩選和治療匹配。

Q2：圍手術期免疫治療正在逐步重塑早期NSCLC的治療模式。基于您在此領域的研究與臨床經驗，您認為如何為不同風險分層的患者制定精準的圍手術期策略？如何權衡手術時機、治療順序與長期生存獲益？

Dr.Roy S. Herbst：

在以手術切除為核心的治療場景中，制定治療策略需依賴多學科協(xié)作。我們通常通過多學科腫瘤委員會（Tumor Board）將病例提交至外科、腫瘤內科、呼吸科、放療科等多專業(yè)團隊討論。在制定治療計劃前，會為患者進行全基因組測序，以識別EGFR、ALK等可靶向突變，并同步檢測PD-L1表達水平。

對于驅動基因陽性患者（如EGFR突變）不建議選擇免疫治療，應優(yōu)先選擇手術切除；而驅動基因陰性患者，尤其是吸煙史明確者，則是免疫聯(lián)合化療的新輔助治療理想人群，治療方案可選用KEYNOTE-671（帕博利珠單抗聯(lián)合化療新輔助）或CheckMate-816（納武利尤單抗聯(lián)合化療）等研究方案，需注意，接受新輔助治療的患者需評估9-11周治療窗對手術時機的影響。此外，免疫治療禁忌癥如自身免疫性疾病也需充分排查。

術后患者常見三種情況：病理完全緩解（pCR）、主要病理緩解（MPR）或疾病進展。若出現(xiàn)進展，需及時更換治療策略；若達到pCR，部分患者可考慮停止輔助治療；若為MPR且患者耐受性良好，則可適當延長治療周期。

但目前術后免疫治療的臨床證據(jù)仍有限。例如，帕博利珠單抗雖有陽性數(shù)據(jù)但缺乏生物標志物指導[1]，度伐利尤單抗與阿替利珠單抗的輔助治療隨訪顯示生存獲益亦不顯著[2-3]。因此，亟需更高質量的循證醫(yī)學證據(jù)，以明確輔助治療的精準分層標準。

基于現(xiàn)有證據(jù)，pCR患者可考慮終止輔助治療，而MPR且耐受性良好者可謹慎延長治療療程。目前全球范圍內正在籌劃相關隨機對照試驗，以明確輔助治療的必要性。整體而言，分子分型指導下的圍手術期策略與術后病理分層管理，正推動肺癌治療向精準化邁進，而免疫治療的突破仍是改善預后的核心驅動力。

Q3：在晚期NSCLC的一線治療中，PD-1抑制劑是否應單藥使用，還是與化療聯(lián)用？如何根據(jù)PD-L1表達水平及患者個體情況做出治療決策？

Dr.Roy S. Herbst：

這一直是爭議較大的議題。根據(jù)KEYNOTE系列研究結果，PD-L1表達≥50%的患者 [4 - 5 ] 使用PD-1單藥治療，五年總生存 （ OS ） 率可達30%-35%。但對于PD-L1表達低或陰性 [6 ] 的患者，單藥療效有限，更適合采用免疫聯(lián)合化療。

在我的臨床實踐中，我傾向于避免在PD-L1高表達人群中使用化療，以減少毒性負擔。但需注意PD-L1表達存在檢測異質性，而化療本身可誘導新抗原形成，從而激發(fā)免疫反應。

當前存在三種治療選擇路徑：

1.起始即使用免疫+化療聯(lián)合方案；

2.初始使用免疫單藥，待進展時再補充化療；

3.根據(jù)PD-L1表達與患者特征個體化制定方案。

我們在美國進行的INSIGNIA研究，正是驗證第二種策略的可行性。研究設置為：一組接受單藥免疫治療，若進展則加化療；另一組則從一開始給予免疫聯(lián)合化療。該研究有望為臨床實踐提供循證依據(jù)。

總體而言，我認為最終的治療決策應由醫(yī)生與患者共同討論，并根據(jù)PD-L1表達、腫瘤負荷、預期緩解速度等因素綜合評估。如果患者病情進展迅速或腫瘤負荷較高，起始聯(lián)合治療更為合理。

參考文獻：

[1] Kersti Oselin, et al. Pembrolizumab vs placebo for early-stage non?small-cell lung cancer after resection and adjuvant therapy: Subgroup analysis of patients who received adjuvant chemotherapy in the phase 3 PEARLS/KEYNOTE-091 study. JCO 41, 8520-8520(2023).

[2] Westeel V, et al. Sites of relapse and subsequent therapy in the BR.31 phase III study of durvalumab vs placebo in resected stage IB-IIIA NSCLC. 2025 ELCC, LBA3.

[3] Heather A. Wakelee, et al. IMpower010: Final disease-free survival (DFS) and second overall survival (OS) interim results after ≥5 years of follow up of a phase III study of adjuvant atezolizumab vs best supportive care in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). JCO 42, LBA8035-LBA8035(2024).

[4] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 2019;37(7):537-546.

[5] Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10183):1819-1830.

[6] Novello S, Kowalski DM, Luft A, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. J Clin Oncol. 2023;41(11):1999-2006.

專家簡介

Roy S. Herbst

美國耶魯大學癌癥中心醫(yī)學腫瘤學教授

兼耶魯大學癌癥中心胸部腫瘤研究主任

Roy S. Herbst教授是國際公認的肺癌研究權威專家，專注于肺癌的靶向治療、免疫治療及轉化醫(yī)學研究。作為耶魯大學癌癥中心胸部腫瘤研究負責人，他領導團隊在EGFR、ALK等驅動基因突變治療策略、免疫檢查點抑制劑耐藥機制以及創(chuàng)新臨床試驗設計等領域取得重大突破，致力于推動個體化精準醫(yī)療在肺癌治療中的應用。

Roy S. Herbst教授現(xiàn)任國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）科學委員會委員，并擔任美國癌癥研究協(xié)會（AACR）前任主席。同時，他作為美國國家癌癥研究所（NCI）肺癌指導委員會的核心成員，參與制定NCCN肺癌診療指南，其學術影響力對全球肺癌治療標準的革新產生深遠影響。

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責任編輯：Sheep

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