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“ 1-3-6-12原則”vs 早期抗凝，誰更 安全有效？

撰文：Key

2025年7月4日，中國卒中學會第十一屆學術年會暨天壇腦血管病會議在北京國家會議中心二期盛大啟幕！此次會議匯聚了眾多腦血管病領域的專家學者，共同探討行業前沿話題。其中，關于急性缺血性卒中合并房顫患者抗凝治療時機的辯論尤為引人關注。四川大學華西醫院姜帥教授與復旦大學華山醫院神經內科柳葉教授分別從不同臨床視角切入，就治療時機的選擇邏輯、循證依據及實踐影響展開激烈交鋒。本文深度拆解這場學術交鋒的精華內容，為臨床工作者呈現一場兼具理論高度與實踐價值的學術盛宴。

正方觀點：分層抗凝更安全，“1-3-6-12原則”仍是房顫腦梗抗凝金標準！

圖1 姜帥教授會議分享現場

正方代表來自四川大學華西醫院的姜帥教授，姜帥教授指出，急性缺血性卒中合并房顫患者存在高風險的血栓形成和復發風險。房顫導致的心房血流淤滯，極易形成血栓，而卒中后的炎癥反應和血管內皮損傷進一步加劇了這一風險。

相關指南強調了早期抗凝的重要性，而“1-3-6-12原則”根據卒中嚴重程度（由NIHSS評分界定）和出血轉化風險，將患者分為不同類別，并給出了具體的抗凝治療啟動時間。輕度卒中（NIHSS<8分）且出血轉化風險低的患者，可在卒中后1天內啟動抗凝；中度卒中（NIHSS 8~15分）患者，建議延遲至3天；重度卒中（NIHSS≥16分）患者，則需延遲至6天；而對于存在顱內出血等高風險情況的患者，則需延遲至12天或更長時間。

圖2 “1-3-6-12原則”

（源自姜帥教授講課PPT）

TIMING試驗旨在評估早期口服新型口服抗凝劑（NOAC）與延遲啟動NOAC在急性缺血性卒中合并房顫患者中的療效和安全性[1]。結果顯示，早期抗凝組（≤4天）與延遲抗凝組（5~10天）在復合終點事件（90天內缺血性卒中復發、癥狀性顱內出血或全因死亡）方面無顯著差異，早期抗凝并未增加出血風險。亞組分析顯示，NIHSS＞15分、機械取栓患者早期抗凝有害（圖3）。因此研究者認為，早期開始應用NOAC是安全的，但應考慮在符合NOAC治療條件的患者中進行急性卒中復發預防。

圖 3 TIMING試驗主要結果的亞組分析[1]

OPTIMAS試驗[2]與START試驗[3]為卒中后抗凝時機選擇提供了重要循證依據。這兩項研究雖在試驗設計和主要終點設置上存在差異，但均驗證了基于卒中嚴重程度分層（“1-3-6-12原則”）的抗凝策略在特定人群中的臨床價值。這些發現共同強化了危險分層在抗凝決策中的關鍵地位，提示個體化時間窗選擇可能優化臨床結局。

基于以上研究進展，《2021 AHA/ASA急性缺血性卒中二級預防管理指南》指出，對于出血轉化風險低，建議在急性缺血性卒中發生后2~14天啟動抗凝；對于出血轉化風險高的患者，建議延遲14天后再開始抗凝[4]。《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2022》提出，對于伴心房顫動的急性缺血性卒中患者，應根據缺血的嚴重程度和出血轉化的風險，選擇啟動抗凝治療的時機[5]。

姜帥教授強調，“1-3-6-12原則”并非一成不變的教條，而是需要根據患者的具體情況進行個體化調整，應綜合考慮患者的卒中嚴重程度、出血轉化風險、合并癥、年齡等因素，制定最適合患者的抗凝治療策略。

在抗凝治療過程中，應密切監測患者的凝血功能、神經功能變化以及出血情況，及時調整治療方案。對于出現出血轉化或其他并發癥的患者，應及時暫停或調整抗凝治療，以確保患者安全。

最后，姜帥教授表示“1-3-6-12原則”被廣泛認為是當前最佳的臨床實踐指南，這種分層次、個體化的治療建議，充分考慮了患者的具體情況，避免了“一刀切”的治療方式，有助于提高治療效果和患者安全性，因此支持急性缺血性卒中合并房顫患者參照“1-3-6-12原則”啟動抗凝治療。

圖 4 姜帥教授方觀點

（源自姜帥教授講課PPT）

反方觀點：顛覆傳統！房顫腦梗后≤4天抗凝，降低復發風險且不增加出血

圖5 柳葉教授會議分享現場

反方代表是來自復旦大學華山醫院神經內科的柳葉教授，柳葉教授分享道，傳統上急性缺血性卒中后抗凝治療的啟動時間主要基于歐洲心臟病協會（ESC）的“1-3-6-12原則”，即根據卒中嚴重程度延遲抗凝。然而，這一原則缺乏充分的循證醫學依據，且未充分考慮患者的個體差異和臨床情況。

目前，最新臨床研究證據強烈支持早期（≤4天）啟動抗凝的合理性和安全性，早期抗凝可更有效預防心房血栓脫落導致的早期卒中復發。

發表在NEJM上的ELAN研究納入了歐亞、中東地區15個國家105個卒中單元中2013例合并房顫的腦梗患者，其中37%為輕度腦卒中，40%為中度腦卒中，23%為重度腦卒中。結果顯示，隨訪30天時，早期抗凝組較晚期抗凝組主要終點事件發生率降低了1.18%，復發缺血性腦卒中比例也較低。此外，兩組各有2例（0.2%）患者出現癥狀性顱內出血；隨訪90天時，早期抗凝組腦梗復發風險仍較晚期抗凝組低，而且無論梗死面積如何（包括嚴重卒中），早期治療與較高的不良事件無關，特別是癥狀性顱內出血[6]。

這表明發生腦梗的房顫患者，早期啟動抗凝治療，不僅降低了再次腦卒中風險，而且也不會增加出血風險。因此，柳葉教授表示沒有理由在急性缺血性卒中合并房顫患者中延遲使用直接口服抗凝藥（DOAC），可更早（≤4天）進行抗凝治療。

圖6 ELAN研究30天和90天時的主要復合結局及其組成部分[6]

CATALYST薈萃分析結果表明，對于急性缺血性卒中合并房顫的患者，早期啟動DOAC可降低30天內缺血性卒中復發、癥狀性顱內出血或未分類卒中的發生風險[7]。以上這些結果均支持在臨床實踐中可早期（≤4天）啟動DOAC。

此外，傳統的“1-3-6-12原則”主要基于對出血風險的擔憂，往往建議在急性缺血性卒中后延遲啟動抗凝治療，但隨著對房顫相關卒中病理機制的深入理解和更多臨床研究的開展，傳統觀點逐漸受到挑戰。早期啟動抗凝治療在預防血栓復發和改善預后方面的優勢逐漸顯現。

對于輕-中度卒中患者（NHSS<15分）早期抗凝（≤4天）可有效減少卒中復發風險、減少住院天數、降低二次卒中導致的醫療負擔，同時不增加出血風險。因此，柳葉教授認為早期抗凝（≤4天）策略代表了循證醫學進展對傳統教條的修正，為患者提供了更優的卒中二級預防方案。在臨床實踐中，急性缺血性卒中合并房顫患者應考慮在發病4天內啟動抗凝治療，以優化患者的治療效果和長期預后。

圖7 柳葉教授方觀點

（源自柳葉教授講課PPT）

小結

綜上所述，正方姜帥教授團隊強調“1-3-6-12原則”對平衡復發與出血風險的重要性，尤其指出NIHSS＞15分患者早期抗凝可能有害；反方柳葉教授團隊認為≤4天早期抗凝可降低復發風險且不增加出血，主張突破傳統時限。雙方共識在于需個體化評估，分歧焦點在于“分層保守”還是“積極早期”更優，這一爭議正推動著卒中二級預防策略的持續優化，你支持哪種觀點呢？評論區請留下你的觀點。

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參考文獻

[1] Oldgren J, ?sberg S, Hijazi Z, et al. Early Versus Delayed Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study. Circulation. 2022 Oct 4;146(14):1056-1066.

[2] Werring DJ, Dehbi HM, Ahmed N, et al. Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS): a multicentre, blinded-endpoint, phase 4, randomised controlled trial. Lancet. 2024 Oct 23:S0140-6736(24)02197-4.

[3] Warach SJ, Davis LA, Lawrence P, et al. Optimal Delay Time to Initiate Anticoagulation After Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation: A Pragmatic, Response-Adaptive Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 May 1;82(5):470-476.

[4]Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021 Jul;52(7):e364-e467.

[5]中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組. 中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2022. 中華神經科雜志，2022，55(10):1071-1110.

[6] Fischer U, Koga M, Strbian D, et al. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2023 Jun 29;388(26):2411-2421.

[7] Dehbi HM, Fischer U, ?sberg S, et al. Collaboration on the optimal timing of anticoagulation after ischaemic stroke and atrial fibrillation: a systematic review and prospective individual participant data meta-analysis of randomised controlled trials (CATALYST). Lancet. 2025 Jun 23:S0140-6736(25)00439-8.

責任編輯：夢琳

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