文 | 以明科技，鈦媒體APP注：自2011年以來，瑞士連續13年全球創新指數排名第一，是全球重要的創新策源地，也是中國首個創新戰略伙伴關系國，在創新發展和科技金融領域與中國具有極佳互補性。

由Venturelab主辦的“瑞士創新100強”，匯聚了最佳“瑞士制造”的初創及成長期科技創新企業，是瑞士最具國際影響力的創新生態標桿。自2011年以來，該榜單每年在瑞士全國范圍內評選出100家最具開創性和市場前景的瑞士創新企業和25家最具獨角獸潛力的瑞士成長期企業，覆蓋生命科學、工程機械、機器人、信息通信、低碳科技、食品科技等領域。

為了全方位展示和介紹瑞士最前沿的創新科技，鈦媒體APP與Venturelab的中國授權合作方以明科技（Insight Tech）合作推出《瑞士創新100強》專題，全面展示瑞士先鋒科創生態的全景。

本文為專欄第161期，介紹的Tolremo Therapeutics是2024年《瑞士創新100強》成長期企業，其致力于研發CBP/p300溴結構域抑制劑。

瑞士生物科技公司Tolremo Therapeutics（以下簡稱Tolremo）成立于2017年，公司致力于研發CBP/p300 溴結構域抑制劑。該抑制劑通過靶向轉錄細胞，阻斷癌癥耐藥性轉錄通路，抑制非遺傳性癌癥產生耐藥性。

Tolremo是蘇黎世聯邦理工學院的衍生公司，由Stefanie Flückiger-Mangual創立。Stefanie Flückiger-Mangual為公司首席執行官，擁有蘇黎世聯邦理工學院分子與轉化生物醫學博士學位，曾擔任蘇黎世聯邦理工學院博士后研究員。

圖源Tolremo Therapeutics

腫瘤具有高發病率及病死率，抗腫瘤藥物是腫瘤治療的主要手段之一，但癌癥藥物耐藥性會嚴重影響腫瘤治療效果，并且往往導致腫瘤復發。耐藥性是癌癥細胞對抗腫瘤藥物的耐受性，其產生的主要原因包括基因突變、信號通路改變與腫瘤微環境影響等。雖然基因突變會導致癌癥無法治療，但非遺傳耐藥性可以被逆轉，例如通過靶向早期轉錄重編程，阻止耐藥性產生。

圖源Tolremo Therapeutics

Tolremo基于對表型的深入研究，發現了一種支配轉錄抗藥性通路的關鍵機制，并開發了口服性CBP/p300溴結構域小分子抑制劑，可作為單一療法或與實體瘤和血液系統惡性腫瘤的靶向藥物聯合使用，治療轉錄非致癌基因成癮，顯著提高既有癌癥療法的作用周期。

為了預防早期癌癥耐藥性，Tolremo篩選了能夠下調非遺傳性癌細胞耐藥性表型的小分子，并確定了CBP/p300作為新型耐藥性調節劑。CBP和p300是高度相似的轉錄共激活因子，參與調控基因表達。CBP/p300是經臨床驗證的多發性骨髓瘤靶點，此前尚未發現其與非遺傳性癌癥藥物耐藥性有關，但Tolremo研究發現，CBP/p300調控著關鍵的轉錄抗性通路。轉錄是指遺傳信息從DNA流向RNA的過程，而轉錄重編程是指細胞在特定環境刺激下，通過改變細胞內轉錄物的含量和組成來實現對細胞特性的重編程，以適應新的生理狀態或應對外界壓力。癌細胞會利用轉錄重編程來逃避靶向治療，由CBP/p300驅動的轉錄重編程會使癌細胞能夠激活旁路信號傳導，通過繞過原有信號傳導、上皮間質轉化、干性和表型可塑性等方式來發展非遺傳抗性，實現生存與增殖擴散。

基于上述獨特靶點識別，Tolremo開發了TT125-802。這是一種口服選擇性小分子抑制劑，能夠靶向轉錄共激活因子CBP/p300的溴結構域，阻止CBP/p300與組蛋白結合的DNA，從而阻斷癌癥早期轉錄逃逸程序的上游關鍵機制，確保靶向療法藥效，且不會干擾與癌癥無關的通路。其臨床前效力、選擇性和安全性數據表明，該抑制劑具有高度差異化的特性，可為既定靶點及療法提供新的臨床應用機會。

Tolremo已經研究證明，TT125-802可作為單一療法或與實體瘤和血液系統惡性腫瘤的靶向藥物聯合使用。TT125-802 與KRAS、EGFR和AR抑制劑等靶向療法聯合使用，可在非小細胞肺癌、結直腸癌和前列腺癌的臨床前模型中提供更為深入、持久的療效。2023年11月，Tolremo宣布完成首次人體臨床試驗，完成首例患者給藥；2025年6月，Tolremo宣布TT125-802是首個在實體瘤中表現出顯著臨床活性的CBP/p300抑制劑，能夠對KRAS-G12C和EGFR突變型非小細胞肺癌實現快速、深度及持久的藥效反應，并展現出同類最佳的安全性，且未出現血小板減少癥。

2023年9月，Tolremo完成3900萬美元A輪融資，本輪融資由BioMedPartners領投，法國第二大私營制藥集團Pierre Fabre Invest跟投，資金將用于加速核心管線TT125-802的臨床開發。下一步，Tolremo將繼續推進TT125-802的臨床試驗，評估其與靶向療法聯合治療特定晚期腫瘤的療效，包括EGFR和KRAS突變的肺癌以及多發性骨髓瘤。

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