題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

結(jié)直腸癌（CRC），是全球第三大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。盡管免疫療法在癌癥治療中取得了顯著進展，但在CRC患者中的應(yīng)用有限，目前僅對錯配修復(fù)缺陷或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的CRC患者有效，而這類患者僅占CRC病例的15%。

飲食習(xí)慣在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，飲食干預(yù)可以通過限制腫瘤營養(yǎng)、增強藥物療效和改善免疫微環(huán)境來輔助腫瘤治療。

2025年7月1日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院研究團隊在"Nature Communications"期刊上發(fā)表了一篇題為" Caffeine enhances antitumor T-cell activity by suppressing kynurenine pathway in colorectal cancer "的研究論文。

研究顯示，咖啡因可以通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的犬尿氨酸代謝途徑，來增強抗腫瘤T細(xì)胞活性，從而顯著增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，為咖啡因作為飲食干預(yù)手段增強癌癥免疫治療效果提供了科學(xué)依據(jù)。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究人員首先分析了UK Biobank數(shù)據(jù)中人類數(shù)據(jù)，分析了咖啡因與CRC患者預(yù)后和生存率關(guān)聯(lián)，接著在小鼠模型中分析了咖啡因?qū)Χ喾N結(jié)直腸癌模型生長和生存的影響。

對人類數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，高咖啡因攝入與CRC患者預(yù)后改善顯著相關(guān)。

在小鼠模型中，用0.1%咖啡因飲水處理，顯著減少了腺瘤數(shù)量和腫瘤重量，延長了生存時間，且無明顯毒副作用。

咖啡因處理抑制腫瘤生長（圖：論文截圖）

流式細(xì)胞術(shù)和免疫組化分析顯示，咖啡因處理顯著增加了CD8+ T細(xì)胞數(shù)量，降低了其耗竭標(biāo)志物的表達(dá)。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，咖啡因通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞中的COL12A1蛋白表達(dá)，減少免疫抑制代謝物犬尿氨酸（Kyn）的產(chǎn)生，從而緩解CD8+ T細(xì)胞耗竭，增強其殺傷活性，從而抑制腫瘤生長。

COL12A1蛋白在多種癌癥中高表達(dá)，與預(yù)后不良和免疫細(xì)胞浸潤減少相關(guān)，并且COL12A1作為咖啡因調(diào)控的關(guān)鍵基因，在咖啡因抗腫瘤效果中起關(guān)鍵作用，表明COL12A1可能作為預(yù)測免疫療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

從機制上講，COL12A1通過MAPK-IDO1軸調(diào)節(jié)犬尿氨酸的產(chǎn)生，特別是通過激活p-ERK1/2來影響IDO1的表達(dá)，進而降低犬尿氨酸的產(chǎn)生，緩解CD8+ T細(xì)胞耗竭，抑制腫瘤生長。

咖啡因增強PD-1抗體免疫療法的效果（圖：論文截圖）

在多種結(jié)直腸癌小鼠模型中，咖啡因與PD-1抗體聯(lián)合使用可進一步增強抗癌效果，顯著抑制了腫瘤生長，提高了生存率，并增強了CD8+ T細(xì)胞的殺傷活性和增殖能力。

研究人員表示，這項研究首次揭示了咖啡因通過代謝重編程增強抗腫瘤免疫的分子機制，為飲食干預(yù)與癌癥治療的結(jié)合開辟了新路徑。未來需進一步優(yōu)化臨床劑量，并探索不同患者代謝差異對療效的影響。

研究指出，盡管這項研究表明咖啡因具有增強抗癌免疫的潛力，但目前尚不清楚人類的治療劑量，臨床研究表明，適量攝入咖啡因（每天200-400毫克）通常是安全的，并且可能對免疫功能產(chǎn)生有益作用。未來的研究需要進一步探索咖啡因在人類CRC治療中的最佳劑量、安全性和療效。

綜上，這項研究揭示了咖啡因抑制結(jié)直腸癌進展的分子機制，并表明咖啡因可以作為一種飲食干預(yù)手段，增強PD-1免疫療法的效果。此外，COL12A1可能作為預(yù)測免疫療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60958-0

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