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陳紅教授專訪:明策篤行、破局啟新,暢敘家族性高膽固醇血癥診療管理進展與未來展望

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家族性高膽固醇血癥(FH)是最常見的遺傳性血脂異常,主要由影響低密度脂蛋白受體(LDLR)功能的基因致病性突變所致,臨床表現為顯著的高膽固醇血癥與早發動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)。早期診斷與干預可顯著改善FH患者預后,但當前其診斷率與治療率仍普遍偏低。在第九屆中國心血管病精準醫學大會暨第三屆中國心肌病大會上,醫脈通特邀北京大學人民醫院陳紅教授進行專訪,陳紅教授首先闡述了FH的發病機制及流行病學,分享了FH診療領域的新型藥物及相關進展,并針對FH診療領域當前面臨的挑戰及未來發展分享獨到見解。

醫脈通:家族性高膽固醇血癥是一種嚴重的常染色體顯性遺傳疾病,可導致血液膽固醇水平升高,并顯著增加動脈粥樣硬化和早期冠脈疾病風險。請您介紹一下FH的發病機制,以及流行病學情況如何?

陳紅教授

北京大學人民醫院

傳統觀點認為FH是一種常染色體顯性遺傳病,分為雜合子型(HeFH)和純合子型(HoFH)。然而,最新研究更傾向于將其歸類為半顯性遺傳病。

FH的致病核心在于影響LDLR功能或數量的基因發生致病性突變,導致機體清除低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的能力嚴重受損甚至喪失。主要涉及的基因包括編碼LDLR、載脂蛋白B(ApoB)、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)和低密度脂蛋白受體銜接蛋白1(LDLRAP1)的基因,其中以LDLR基因突變最為常見(約占95%)。需注意,LDLRAP1基因突變遵循常染色體隱性遺傳模式。

盡管FH在全球范圍內日益受到重視,但流行病學數據仍相對匱乏。一項包含1100萬以上受試者的薈萃分析顯示,全球90%以上的國家缺乏FH患病率數據;現有數據表明,FH總體患病率為1/313(0.32%);在高危人群中明顯增高:其中在缺血性心臟病、早發缺血性心臟病和嚴重高膽固醇血癥患者中FH的患病率分別為 1/31(3.2%)、1/15(6.7%)和 1/14(7.2%)。 在中國,采用改良 DLCN 標準,FH的總患病率約為1/400,心肌梗死患者中則增高為1/26(3.9%)。我們團隊結合基因測序和改良DLCN標準研究發現,早發心肌梗死患者中FH患病率高達23.6%(約每4例有1例),提示其在此類人群中并非罕見。這凸顯了基因檢測在提高FH診斷率方面的重要價值。

醫脈通:請您分享一下,目前臨床常用的FH治療方法有哪些?近年來在FH領域有哪些值得關注的新型藥物或新進展?

陳紅教授

北京大學人民醫院

FH的常規管理包括級聯篩查、生活方式干預、藥物治療及非藥物治療。隨著強效降脂藥物的發展,非藥物手段(肝移植、血漿脂蛋白置換)的應用已非常有限。生活方式干預原則與一般ASCVD患者相似。?尤其強調的是,一旦確診FH患者,應立即啟動對其一級親屬的級聯篩查。

2023年中國血脂管理指南推薦的降膽固醇藥物包括他汀類、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑、普羅布考、膽酸螯合劑,以及其它(如脂必泰,多廿烷醇等)。用藥原則同一般的高膽固醇血癥,建議聯合用藥,必要時可以加用普羅布考。

值得注意的是,現有降脂藥的療效大多依賴LDLR功能,因此對LDLR功能嚴重缺失的HoFH患者療效有限。EVinacumab是一種靶向血管生成素樣蛋白3(ANGPTL3)的單克隆抗體,能夠通過非LDLR途徑降低LDL-C。IELIPSE HoFH研究顯示, EVinacumab可使HoFH患者的LDL-C降低49%(與安慰劑相比)。該藥于2021年被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準作為 12 歲及以上純HoFH患者的輔助治療。

?基因治療?是當前FH藥物研發的重要前沿,主要包括:

第一,基因添加:雖然1期臨床試驗已經完成,但因療效未達到預期,相關研究已終止。所以,該策略作為FH的臨床治療手段尚缺乏充分支持數據。

第二,基因沉默:目前已經獲批的藥物主要有兩種,①米泊美生:是靶向apoB的反義寡核苷酸,曾獲FDA批準用于治療HoFH,該藥未在中國獲批上市。②英克司蘭,是靶向PCSK9的小干擾RNA,已在中國獲批上市,是目前該類藥物中唯一被批準用于HeFH患者治療的藥物。英克司蘭對HoFH患者的療效取決于患者殘存LDLR的數量和功能。ORION-5研究觀察了英克司蘭對56例HoFH患者(平均42.7歲)血脂的影響,發現其未能顯著降低患者的LDL-C水平,尤其是對LDLR純合突變者效果更差;新近發表的ORION-13研究排除了LDLR純合突變的患者,入選至少部分保留LDLR功能的13例HoFH青少年(平均年齡14.8歲)進行為期1年的觀察,提示英克司蘭對尚存LDLR功能的青少年HoFH患者的療效和安全性良好,治療1年LDL-C平均降幅33.3%。

第三,基因編輯:旨在實現對致病基因的永久性修飾,以期達到“一次治療、長期獲益”的目標。降脂領域當前的熱點主要集中在PCSK9和ANGPTL3基因,其中尤以PCSK9基因編輯的探索進展較快,已進入臨床研究。HEART-1研究是降脂領域第一個采用基因編輯技術的I期臨床研究。該研究使用的VERVE-101是一種基于 CRISPR 的基因編輯療法,靶向PCSK9蛋白的 DNA,采用脂質納米顆粒作為遞送系統。該研究顯示VERVE-101可以使循環中PCSK9蛋白和LDL-C水平呈劑量依賴性下降,最高劑量VERVE-101給藥可使LDL-C降低55%,并持續180天;但因高劑量組出現了較嚴重的不良反應(血小板減少癥、血清丙氨酸氨基轉移酶水平升高),該試驗于2024年4月提前終止。其后開始了HEART-2研究,該研究中使用的VERVE-102與VERVE-101總體相似,但優化了遞送系統,采用N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)連接脂質納米顆粒技術;GalNAc可與肝臟細胞表面的gRNA受體唾液酸甘糖蛋白(ASGPR)特異性結合,靶向性更好,有望在降低給藥劑量的同時減少副作用。相關Heart-2 1b 期臨床試驗正在進行中。

綜上,FH并不罕見,是一種可以治療的遺傳性疾病。基因檢測在FH的診療方面具有重要價值,新型降脂藥物持續研發和問世為FH患者提供了新的治療選擇和希望。

醫脈通:聚焦FH,您認為當前在FH的診療和管理方面還存在哪些困難或挑戰?該領域的未來發展更關注哪些方向?

陳紅教授

北京大學人民醫院

目前,在FH診斷和管理方面仍然存在諸多挑戰:

第一,藥物研發需求迫切:? 針對FH,尤其是HoFH的特異性高效治療藥物仍顯不足,持續投入研發資源至關重要。

第二,?整合新興技術:? 人工智能與大數據分析在提升FH診療精準度方面潛力巨大。未來FH診療體系必將深度融合這些技術。

第三,?基因檢測的價值與局限并存:? 一方面,現有FH診斷標準主要基于臨床特征,基因檢測非強制要求;另一方面,即使臨床診斷明確,基因檢測的陽性率也僅約60%-80%,意味著約20%的患者無法通過現有技術明確致病突變。未來應積極推動基因檢測在臨床實踐中的應用,尤其是對臨床高度懷疑FH或嚴重高膽固醇血癥患者,應優先考慮加強基因檢測以明確診斷。

第四,臨床表型異質性:? FH作為常染色體半顯性遺傳病,其臨床表型存在顯著個體差異。同一家系內,部分患者表現為早發且嚴重的冠狀動脈疾病(CAD),而另一些則主要表現為膽固醇升高,CAD風險相對較低或病情較輕。這種異質性背后的分子機制尚未完全闡明,有待深入研究探索未來方向

專家簡介


陳紅 教授

  • 北京大學人民醫院教授、主任醫師、博士生導師

  • 北京大學心血管學系主任

  • 北京大學人民醫院心血管重癥中心名譽主任

  • 中國研究型醫院學會心血管循證與精準醫學專業委員會主任委員

  • 中國醫療保健國際交流促進會心血管病精準醫學分會 副會長

  • 中國基層急救能力建設分會副會長

  • 享受國務院政府特殊津貼專家

  • 曾獲“有突出貢獻中青年專家”、“國之名醫.卓越建樹”稱號

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