撰文 | 楚雨蕁

對(duì)于大多數(shù)癌癥患者而言， 免疫治療 在臨床上僅有部分響應(yīng)，這表明腫瘤內(nèi)的免疫壓力或敏感性并非均質(zhì)。不同腫瘤區(qū)域在免疫細(xì)胞浸潤的程度、新生抗原的表達(dá)以及T細(xì)胞受體庫（ T cell receptor repertoire ）等方面存在顯著差異，異質(zhì)性腫瘤區(qū)域可能由外部因素（例如基質(zhì)屏障影響免疫細(xì)胞浸潤、免疫抑制微環(huán)境等）驅(qū)動(dòng)和內(nèi)部因素（基因組不穩(wěn)定性、分支型腫瘤演化等）所致。 因此， 異質(zhì)性腫瘤個(gè)體中的 亞克隆之間 在 免疫逃逸能力 上存在 自身固有的差異 。 但僅通過描述性數(shù)據(jù)（如基因組測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組分析 等 ），目前仍難以 評(píng)估 單個(gè)腫瘤亞克隆實(shí)際具備的免疫逃逸能力。

2025年 7 月 3 日，來自 倫敦 弗朗西斯·克里克研究所 Charles Swanton 團(tuán)隊(duì) 、 荷蘭癌癥研究所 Emile E. Voest 和 倫敦 大學(xué) 學(xué)院 Sergio A. Quezada 在 Cancer Cell 雜志上發(fā)表了文章 Subclonal immune evasion in non-small cell lung cancer ， 基于團(tuán)隊(duì)前期在病人個(gè)體水平上建立的自體類器官-T細(xì)胞共培養(yǎng)體系 【1】 ， 建立了一套 患者來源的可以評(píng)估T細(xì)胞對(duì)腫瘤不同亞克隆應(yīng)答情況 的研究平臺(tái) ，首次 在單克隆分辨率下實(shí)現(xiàn)了對(duì)免疫逃逸現(xiàn)象的直接功能性驗(yàn)證 ， 研究結(jié)果表明 （1）不同腫瘤亞克隆在其免疫逃逸能力上存在 內(nèi)在 差異；（2）提供了一種能夠前瞻性發(fā)現(xiàn)和分離患者體內(nèi)免疫逃逸亞克隆的方法 ，提示亞克隆癌癥進(jìn)化持續(xù)塑造癌細(xì)胞的免疫逃逸特性。

接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者往往很少出現(xiàn)完全 響應(yīng) 的臨床反應(yīng) 【2，3】 ，因此，制定能夠?qū)崿F(xiàn)完全 緩解 腫瘤的治療策略是一個(gè)主要的臨床挑戰(zhàn)。NSCLC具有高度的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性 【4】 ，這種異質(zhì)性如何影響免疫逃逸機(jī)制尚不明確。目前基于基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的描述性研究難以準(zhǔn)確識(shí)別具有免疫逃逸能力的腫瘤亞克隆， 同時(shí)， 缺乏功能性驗(yàn)證平臺(tái)來評(píng)估亞克隆水平的免疫相互作用。

研究團(tuán)隊(duì) 利用 TRACERx肺癌進(jìn)化研究 （一項(xiàng) 基于原發(fā)及轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌多區(qū)域取樣的 前瞻性研究）中的 3名患者的11個(gè)不同腫瘤區(qū)域樣本，建立了81個(gè) 平行 的 類器官 克隆亞系 （clonal organoid sublines） ，通過與自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 （ TIL ） 的共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn) 發(fā)現(xiàn) ， 取樣區(qū)域 不同 的 腫瘤類器官在誘發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)方面存在顯著差異 ，同一腫瘤區(qū)域同時(shí)存在 引起強(qiáng)烈T細(xì)胞識(shí)別（ 熱腫瘤 ） 和 僅產(chǎn)生有限激活（ 冷腫瘤 ） 的亞克隆系，結(jié)果表明 即使在同一區(qū)域內(nèi)，不同 亞 克隆系也表現(xiàn)出明顯的免疫逃逸能力異質(zhì)性。

通過對(duì)不同患者腫瘤亞克隆系類器官的全外顯子測(cè)序（WES） 和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析 發(fā)現(xiàn) ，免疫逃逸和非逃逸的腫瘤亞群代表著具有獨(dú)特進(jìn)化歷史的遺傳學(xué)上不同的亞克隆，在系統(tǒng)發(fā)育樹上分屬不同分支。 通過NY-ESO-1和MART-1肽段配對(duì)的T細(xì)胞受體-抗原系統(tǒng)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) 亞克隆免疫逃逸涉及依賴或不依賴于抗原的機(jī)制，并且類器官 - T細(xì)胞共培養(yǎng)平臺(tái)可用于區(qū)分這些機(jī)制。 對(duì)于其中無法獲得足夠的 自體 TIL的患者，通過類器官-NK細(xì)胞共培養(yǎng)體系，發(fā)現(xiàn)腫瘤類器官誘導(dǎo) NK細(xì)胞激活方面 的顯著差異，并與MHC-I的高表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。 令人意外的是，盡管進(jìn)行了全面的基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征分析， 研究者們 發(fā)現(xiàn)僅憑描述性數(shù)據(jù)無法準(zhǔn)確識(shí)別具有免疫逃逸能力的 腫瘤 亞克隆 ， 免疫逃逸相關(guān)基因的突變分析、PD-L1表達(dá)水平檢測(cè)以及 在轉(zhuǎn)錄水平的 差異表達(dá)分析均未能預(yù)測(cè)逃逸表型。

最后，研究者們通過 多重免疫熒光 技術(shù) 揭示了 不同免疫逃逸機(jī)制的局部免疫成分，結(jié)果表明，T細(xì)胞逃逸類器官來源區(qū)域表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)化腫瘤細(xì)胞巢，而非T細(xì)胞逃逸區(qū)域表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞混亂、廣泛壞死以及伴隨中性粒細(xì)胞和明顯的CD8+T細(xì)胞的浸潤。巨噬細(xì)胞在T細(xì)胞逃逸區(qū)域主要局限于基質(zhì)，在非T細(xì)胞逃逸區(qū)域則與腫瘤細(xì)胞直接混合，提示復(fù)雜的微環(huán)境可能為免疫敏感的腫瘤克隆提供額外的免疫逃逸途徑。

綜上， 這項(xiàng)研究建立的類器官-T細(xì)胞共培養(yǎng)平臺(tái)能夠在單克隆分辨率下功能性識(shí)別免疫逃逸 腫瘤細(xì)胞 亞克隆，揭示腫瘤通過亞克隆異質(zhì)性而非單一機(jī)制實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。 未來需擴(kuò)大樣本規(guī)模并在更多癌種中驗(yàn)證該平臺(tái)的通用性，同時(shí)建立與臨床免疫治療響應(yīng)的直接關(guān)聯(lián)以指導(dǎo)個(gè)性化治療策略。

https://doi.org/10.1016/j. ccell.2025.06.012

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Dijkstra, K.K., Cattaneo, C.M., Weeber, F., Chalabi, M., van de Haar, J., Fanchi, L.F., Slagter, M., van der Velden, D.L., Kaing, S., Kelderman, S., et al. (2018). Generation of Tumor-Reactive T Cells by Co-culture of Peripheral Blood Lymphocytes and Tumor Organoids. Cell 174, 1586– 1598.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.009.

2 . Borghaei, H., Paz-Ares, L., Horn, L., Spigel, D.R., Steins, M., Ready, N.E., Chow, L.Q., Vokes, E.E., Felip, E., Holgado, E., et al. (2015). Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 373, 1627–1639. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1507643.

3 . Gandhi, L., Rodr?′guez-Abreu, D., Gadgeel, S., Esteban, E., Felip, E., De Angelis, F., Domine, M., Clingan, P., Hochmair, M.J., Powell, S.F., et al. (2018). Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small- Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. 378, 2078–2092. https://doi.org/10. 1056/NEJMoa1801005.

4 . Enfield, K.S.S., Colliver, E., Lee, C., Magness, A., Moore, D.A., Sivakumar, M., Grigoriadis, K., Pich, O., Karasaki, T., Hobson, P.S., et al. (2024). Spatial Architecture of Myeloid and T Cells Orchestrates Immune Evasion and Clinical Outcome in Lung Cancer. Cancer Discov. 14 , 1018–1047. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1380.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦