前言

肺癌是亞洲最常見的癌癥，占全球肺癌病例的30%-35%。在亞洲地區(qū)，約40%-50%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變。盡管新型療法在改善臨床結(jié)果方面取得了一定進(jìn)展，但對(duì)EGFR突變NSCLC的有效管理仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。

近日，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院蘇春霞教授聯(lián)合國(guó)際肺癌領(lǐng)域權(quán)威專家，通過會(huì)前調(diào)查和虛擬會(huì)議討論，提出了一系列關(guān)于分子檢測(cè)以及一線和二線治療的推薦。這些建議最終形成優(yōu)化亞洲IV期EGFR突變NSCLC診斷和治療的專家共識(shí)，旨在提升患者的預(yù)后。這項(xiàng)共識(shí)以“Optimizing management of stage IV EGFR mutant non-small cell lung cancer in Asia: An expert opinion”為題，發(fā)表于《International Journal of Cancer》。基于此，醫(yī)脈通特邀蘇春霞教授解讀該共識(shí)要點(diǎn)及臨床意義。

共識(shí)要點(diǎn)

分子檢測(cè)

NGS檢測(cè)：專家一致推薦將NGS納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，并縮短檢測(cè)時(shí)間。NGS能夠全面識(shí)別突變，指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，但其在亞洲的應(yīng)用受限于成本和可及性。各國(guó)NGS檢測(cè)的可及性和報(bào)銷情況差異較大，部分國(guó)家仍以PCR檢測(cè)為主。

檢測(cè)順序建議：采用NGS檢測(cè)的排除方法，可先行包括EGFR在內(nèi)的PCR基因panel檢測(cè)、ALK IHC和PD-L1檢測(cè)，若陰性再行NGS多基因檢測(cè)。

一線治療

奧希替尼聯(lián)合化療：專家認(rèn)為該方案安全性較好，適用于高腫瘤負(fù)荷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移和L858R突變等患者。需注意劑量調(diào)整以減少血小板減少等不良反應(yīng)。

拉澤替尼聯(lián)合埃萬(wàn)妥單抗：該方案尚未在亞洲廣泛應(yīng)用，且存在靜脈血栓栓塞（VTE）和輸液反應(yīng)等不良反應(yīng)。建議在皮下制劑上市后重新評(píng)估其安全性。

二線治療

進(jìn)展后管理：患者在一線治療進(jìn)展后，建議重復(fù)NGS檢測(cè)以指導(dǎo)后續(xù)治療。若無靶向治療選擇，推薦化療（如多西他賽）聯(lián)合免疫治療/抗血管治療或參加臨床試驗(yàn)。

進(jìn)展機(jī)制：MET擴(kuò)增是奧希替尼治療進(jìn)展的常見原因，NGS可幫助識(shí)別其他突變（如EGFR C797S或PIK3CA突變）。

未來方向

循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：ctDNA在預(yù)后預(yù)測(cè)和殘留疾病監(jiān)測(cè)中具有潛力，但其在臨床的廣泛應(yīng)用仍需更多研究支持。

循證依據(jù)不足：目前缺乏奧希替尼聯(lián)合化療與拉澤替尼聯(lián)合埃萬(wàn)妥單抗的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，且罕見EGFR突變患者的治療反應(yīng)尚不明確。

小結(jié)

亞洲專家推薦NGS檢測(cè)用于EGFR突變NSCLC患者的精準(zhǔn)治療。奧希替尼聯(lián)合化療因其安全性和可及性被列為首選方案，拉澤替尼聯(lián)合埃萬(wàn)妥單抗方案需進(jìn)一步評(píng)估。未來需填補(bǔ)耐藥機(jī)制和新型療法（如ADC、雙特異性抗體）的研究空白，以優(yōu)化患者管理。

專家解讀

醫(yī)脈通：本共識(shí)系統(tǒng)整合了亞洲各國(guó)專家的意見，特別強(qiáng)調(diào)了"亞洲視角"。在這一視角下，與非亞洲患者相比，亞洲患者表現(xiàn)出哪些獨(dú)特的臨床特征？這些特征又如何影響診療策略的差異化推薦？

蘇春霞教授

本共識(shí)系統(tǒng)性地探討了晚期EGFR突變NSCLC在亞洲國(guó)家的流行病學(xué)特征和診療現(xiàn)狀。值得注意的是，盡管共識(shí)主要聚焦亞洲人群，但參與專家也包括了澳大利亞等國(guó)際專家，整合了全球的臨床經(jīng)驗(yàn)與研究數(shù)據(jù)。共識(shí)特別強(qiáng)調(diào)需要建立基于亞洲人群特征的全程管理策略，涵蓋分子檢測(cè)、藥物選擇、耐藥管理以及治療方案的優(yōu)化組合等多個(gè)方面。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，亞洲人群EGFR突變率顯著高于西方人群，在晚期NSCLC患者中可達(dá)50-60%，而西方人群僅為20%左右。此外，亞洲非吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者EGFR突變率尤為突出。這種分子特征的差異直接影響了臨床治療策略的選擇，使得EGFR-TKI在亞洲地區(qū)的應(yīng)用更為廣泛。此外，與白種人相比，亞洲患者的中位診斷年齡相對(duì)較低。肺癌相關(guān)候選基因多態(tài)性和全基因組關(guān)聯(lián)研究提示，這一現(xiàn)象可能與亞洲人和白種人之間存在的不同遺傳易感性有關(guān)。亞洲非吸煙女性發(fā)病率較高，這可能與室內(nèi)燃煤、烹飪油煙以及某些感染等其他危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。在突變譜方面，除常見的EGFR 19外顯子缺失和L858R突變外，亞洲人群中也較多觀察到G719X、L861Q、S768I等中度敏感突變及EGFR 20外顯子插入等罕見突變。由于亞洲地區(qū)人口基數(shù)龐大，這些罕見突變?cè)诮^對(duì)數(shù)量上仍不容忽視，這對(duì)臨床用藥選擇提出了更高的要求。針對(duì)不同突變類型（如19外顯子缺失與L858R）的差異化治療效果，需要制定個(gè)體化的治療策略。

醫(yī)脈通：共識(shí)推薦將NGS檢測(cè)納入醫(yī)保報(bào)銷并縮短檢測(cè)周期。但調(diào)研顯示，亞洲多國(guó)NGS應(yīng)用率不足30%。能否請(qǐng)您談?wù)劊谫Y源有限的地區(qū)，如何平衡精準(zhǔn)檢測(cè)與臨床可及性？

蘇春霞教授

本共識(shí)針對(duì)NGS檢測(cè)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用進(jìn)行了探討。目前亞洲地區(qū)面臨的挑戰(zhàn)是：一方面，隨著三代EGFR-TKI的廣泛應(yīng)用及耐藥機(jī)制的復(fù)雜化，對(duì)NGS檢測(cè)的需求日益增加；另一方面，NGS在多數(shù)亞洲國(guó)家尚未納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，整體應(yīng)用率不足30%。針對(duì)這一現(xiàn)狀，專家組建議通過醫(yī)保覆蓋和流程優(yōu)化來提升檢測(cè)可及性。

一般在亞洲大多數(shù)地區(qū)，對(duì)于初治患者，優(yōu)先采用快速PCR檢測(cè)，該方法能覆蓋11個(gè)常見靶點(diǎn)，可在24小時(shí)內(nèi)獲得結(jié)果，且成本較低，適合腫瘤負(fù)荷大、一般狀況差、急需治療的患者；對(duì)于耐藥患者，則推薦進(jìn)行NGS檢測(cè)，該方法可檢出T790M、C797S、MET擴(kuò)增等耐藥機(jī)制，對(duì)于病理類型轉(zhuǎn)化（如小細(xì)胞轉(zhuǎn)化）也具有重要提示價(jià)值。液體活檢作為組織檢測(cè)的重要補(bǔ)充，具有創(chuàng)傷小、周期短（約5天）的優(yōu)勢(shì)，在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)耐藥方面展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值，但其標(biāo)準(zhǔn)化和可及性仍需進(jìn)一步提高。

在政策層面，通過積極開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，為醫(yī)保政策提供循證依據(jù)。為優(yōu)化資源配置，我們建議建立區(qū)域檢測(cè)中心或聯(lián)盟，通過資源共享、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化來降低成本并保證質(zhì)量。通過優(yōu)化樣本流轉(zhuǎn)流程，實(shí)現(xiàn)PCR檢測(cè)24小時(shí)、NGS檢測(cè)5個(gè)工作日的報(bào)告周期。值得一提的是，2017年我院建立的"中國(guó)速度"診療模式（4天完成從診斷到治療的全流程）主要基于PCR檢測(cè)，盡管當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)檢測(cè)提出了更高要求，這一模式仍適用于部分患者。

醫(yī)脈通：共識(shí)中86%專家首選奧希替尼聯(lián)合化療作為優(yōu)選方案。您認(rèn)為哪些關(guān)鍵因素應(yīng)優(yōu)先用于患者分層？對(duì)于腫瘤負(fù)荷高、年輕或CNS轉(zhuǎn)移患者，聯(lián)合方案的安全性管理有哪些關(guān)鍵注意事項(xiàng)？

蘇春霞教授

基于FLAURA2等關(guān)鍵III期研究證據(jù)，該聯(lián)合治療方案在無進(jìn)展生存期（PFS）方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，尤其對(duì)于高腫瘤負(fù)荷患者及合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者具有突出的療效。因此，通過精準(zhǔn)的患者分層進(jìn)行快速縮瘤，不僅能迅速緩解臨床癥狀，還能在短期內(nèi)顯著降低腫瘤負(fù)荷，延緩耐藥發(fā)生。關(guān)鍵分層因素包括：①腫瘤負(fù)荷（通過RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估）；②年齡（推薦＜75歲）；③中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移狀態(tài)（基線存在可測(cè)量/不可測(cè)量病灶）；④體能狀況（PS評(píng)分0-1分）。

除一線治療優(yōu)化外，安全性管理也至關(guān)重要，需重點(diǎn)關(guān)注：①血液學(xué)毒性（建議根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)采取一級(jí)/二級(jí)預(yù)防）；②胃腸道反應(yīng)（推薦使用5-HT3受體拮抗劑等標(biāo)準(zhǔn)止吐方案）；③藥物間相互作用（特別關(guān)注合并用藥情況）。治療決策過程應(yīng)充分納入患者及家屬參與，詳細(xì)說明預(yù)期獲益與潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于獲得快速緩解的患者，應(yīng)及時(shí)評(píng)估局部治療（如放療或手術(shù)）的可行性。

此外，臨床實(shí)踐中還需綜合考慮患者的生活質(zhì)量訴求和個(gè)體化需求，實(shí)現(xiàn)治療獲益的最大化。我中心已引入個(gè)案管理師制度，建立分級(jí)管理體系：1-2級(jí)不良事件由個(gè)案管理師處理，≥3級(jí)則需停藥并轉(zhuǎn)診。通過發(fā)放患者教育手冊(cè)、溫馨提示小卡片等形式，重點(diǎn)預(yù)防和管理皮疹、腹瀉等常見不良事件。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，我國(guó)患者常合并使用中藥，需警惕潛在的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。

醫(yī)脈通：共識(shí)指出一線治療進(jìn)展后，臨床治療選擇有限，化療仍是目前的主流選擇。結(jié)合您在上海肺科醫(yī)院的實(shí)踐談?wù)劊绾蝺?yōu)化EGFR-TKI進(jìn)展后的管理路徑？有哪些新興的治療策略？

蘇春霞教授

在EGFR-TKI進(jìn)展后的管理中，我們建立了基于進(jìn)展模式（寡進(jìn)展/廣泛進(jìn)展）和耐藥機(jī)制的分層治療策略。對(duì)于寡進(jìn)展患者，建議繼續(xù)使用原TKI治療，并結(jié)合局部干預(yù)手段；對(duì)于廣泛進(jìn)展患者，則需通過再活檢明確耐藥機(jī)制。本共識(shí)強(qiáng)調(diào)了治療進(jìn)展后再活檢的重要性，通過NGS檢測(cè)識(shí)別耐藥相關(guān)變異（如MET擴(kuò)增、HER2突變等），為后續(xù)的靶向聯(lián)合治療提供依據(jù)。對(duì)于未明確耐藥機(jī)制的患者，目前國(guó)內(nèi)醫(yī)保覆蓋的方案包括依沃西單抗聯(lián)合化療，三線治療可考慮使用蘆康沙妥珠單抗。此外，已上市的埃萬(wàn)妥單抗也是后線治療的選擇之一。

在臨床實(shí)踐中，再活檢可能面臨諸多挑戰(zhàn)。對(duì)于因病灶位置或身體狀況限制而無法實(shí)施的患者，可依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行處理：如出現(xiàn)小細(xì)胞轉(zhuǎn)化則調(diào)整化療方案，發(fā)現(xiàn)HER2/MET/RET等旁路激活則考慮聯(lián)合相應(yīng)靶向藥物。此外，鼓勵(lì)符合條件的患者參與臨床試驗(yàn)也是一種可行的策略。

當(dāng)前的治療策略還包括化療聯(lián)合免疫及抗血管治療方案、基于Oreint31研究的四藥聯(lián)合方案等。值得一提的是，ADC和雙特異性抗體展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景。例如，奧希替尼聯(lián)合TROP2-ADC（Dato-DXd）已顯示出了令人鼓舞的數(shù)據(jù)，目前正在進(jìn)行III期國(guó)際多中心臨床研究。針對(duì)HER3的ADC（HER3-DXd）也在積極開展臨床研究中。在雙特異性抗體領(lǐng)域，除了依沃西單抗，靶向EGFR和MET的埃萬(wàn)妥單抗已獲批上市，其臨床研究數(shù)據(jù)正不斷積累。此外，第四代EGFR-TKI在臨床研究中已顯示出初步活性。未來的研究方向?qū)⒕劢褂趤喼奕巳禾赜心退帣C(jī)制的探索，以及ADC和雙特異性抗體等新型藥物的臨床轉(zhuǎn)化，這些進(jìn)展有望突破當(dāng)前以化療為主的EGFR-TKI進(jìn)展后治療格局，為患者帶來更多獲益。

專家簡(jiǎn)介

蘇春霞 教授

• 教授，主任醫(yī)師，博士生/博士后導(dǎo)師

• 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤綜合診治病房主任

• 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)首席科學(xué)家

• 上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人/上海市東方英才計(jì)劃拔尖項(xiàng)目

• 美中抗癌協(xié)會(huì)USCACA Co-President聯(lián)席主席

• 全球抗癌協(xié)作組（GCOG-YIC）青年委員會(huì)共同主席

• 國(guó)際肺癌協(xié)作組織多學(xué)科協(xié)作委員會(huì)委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青年委員

• 中國(guó)初保腫瘤臨床轉(zhuǎn)化研究專委會(huì)主委

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專委會(huì)常委兼秘書長(zhǎng)

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)CSCO患者教育專委會(huì)副主委

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)CSCO轉(zhuǎn)化專委會(huì)、免疫治療專委會(huì)常委

• 中國(guó)醫(yī)促會(huì)腫瘤免疫治療學(xué)分會(huì)常委

• 上海市抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)副理事長(zhǎng)

參考文獻(xiàn)：

Chang GC, Kapoor A, Lee CK, Su C, Chan D, Ladrera GEI, Kim HR, Sumon MA, Suryavanshi M, Andarini S, Yoshida T, Reungwetwattana T, Nguyen TK, Voon PJ. Optimizing management of stage IV EGFR mutant non-small cell lung cancer in Asia: An expert opinion. Int J Cancer. 2025 Jun 14. doi: 10.1002/ijc.35512. Epub ahead of print. PMID: 40515576.

編輯：Squid

審校：蘇春霞教授

排版：Squid

執(zhí)行：Aurora

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