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非小細(xì)胞肺癌遇上耐藥困境？血管靶向治療破局之道

當(dāng)化療遭遇瓶頸，當(dāng)靶向藥產(chǎn)生耐藥，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的路在何方？一條被忽視卻極具潛力的“通路”正在改寫(xiě)治療格局——血管靶向治療！它不僅是傳統(tǒng)方案的強(qiáng)力搭檔，更是破解耐藥困局的關(guān)鍵鑰匙。當(dāng)傳統(tǒng)療法陷入瓶頸，一條被醫(yī)學(xué)重新定義的“生命通路”正在為晚期肺癌患者打開(kāi)新的大門(mén)。

小界這次邀請(qǐng)到了天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的主任醫(yī)師——李凱，為我們?cè)斀庵v解血管靶向治療的內(nèi)容。

一、血管靶向治療“升級(jí)”之路

• “A加”策略： 聯(lián)合作用于不同細(xì)胞增殖周期的藥物、力爭(zhēng)全覆蓋血管與腫瘤細(xì)胞通路及增殖時(shí)像。如聯(lián)合化療的Beyond研究（Zhou CC. JCO 2015）、聯(lián)合EGFRTKI的CTONG1509研究（Wu YL. Cancer Cell 2021）

• “A合”策略：把血管靶向藥與物理、外科等手段整合； 適用于瘤體大、藥物不易滲入者。如聯(lián)合放療、微波消融術(shù)治療NSCLC（Meng M，et al. JTO 2017）等。

• “多靶”策略： 即多靶點(diǎn)通路藥物的嘗試。如以凡得替尼或索拉菲尼治療NSCLC；但是：

①療效欠佳？索拉菲尼：聯(lián)合化療未提高療效，聯(lián)合EGFR-TKIs療效也不肯定。尼達(dá)尼布單藥二/三線治療NSCLC的PFS和緩解率欠佳。

②毒性太大？舒尼替尼在NSCLC未取得理想療效與毒性重有關(guān)。阿西替尼單藥治療NSCLC的3/4級(jí)毒性明顯。

雖然上述努力注意到了兼顧點(diǎn)、面，療效確有提升，但是：

• 聯(lián)合用藥繁多、協(xié)同手段龐雜

并不總能達(dá)到各要素在時(shí)、空上的“無(wú)縫對(duì)接”:“血管正常化”作用即因窗口時(shí)間不確定且短暫而難推廣（Astrid A.M. Van der Veldt, et al. Cancer Cell 2012）

• 早期多靶點(diǎn)藥物又大多靶向通路雷同、涵蓋領(lǐng)域單一；如藥雖可抑制多條通路，仍集中在VEGFRs和PDGFR-β等分子，而不覆蓋腫瘤。

二、“屢戰(zhàn)屢敗”后的“屢敗屢戰(zhàn)”

1. A加策略的擴(kuò)展： 擴(kuò)大血管靶向應(yīng)用瘤種，如晚期結(jié)腸癌（QH Meng. BMC Cancer. 2023）。但又多重復(fù)了“輸OS”的結(jié)果:

2. A加策略的強(qiáng)化： 加大聯(lián)合用藥強(qiáng)度，例如四藥聯(lián)合。有一定療效（Bradley J Monk. Lancet Oncol. 2023），但I(xiàn)mpower150試驗(yàn)的最終分析又表明在四藥聯(lián)合方案中，加入貝伐未能延長(zhǎng)全部患者的OS ：

3. A加策略的更新： 雖早期VEGF抑制劑不盡人意、仍嘗試再搭配不同藥物。以Bevasizumab+三呋喃胺/替吡拉西 Trifuridine/tipiracil治療結(jié)腸癌的小樣本中甚至贏得了比化療聯(lián)合ICIs更長(zhǎng)的PFS和OS，但在大樣本中又輸給了化療聯(lián)合ICIs（Jun Watanabe. trial. JAMA .2023）：

看來(lái)VEGF抑制劑能贏得OS，但更進(jìn)一步，還需最適合的搭檔方案。

4. A加策略的濃縮： 把各種“治靶效力”濃縮到一種新藥之中、以達(dá)時(shí)空上最高效的協(xié)同和“多點(diǎn)控制”。

看到這里，你不禁會(huì)問(wèn)血管靶向治療“升級(jí)”之路究竟還有多遠(yuǎn)？

血管靶向聯(lián)合化療有哪些可能的優(yōu)勢(shì)？

腫瘤是怎么樣抗拒免疫治療？血管靶向藥物如何能幫助克服耐藥？

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責(zé)任編輯：Sheep

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