前言

近年來，表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問世，極大地改變了EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療格局，為患者帶來10.2~22.2個月的無進展生存期（PFS）1。然而大多數患者會因EGFR-TKIs耐藥性而出現疾病進展，盡管EGFR TKI聯合化療作為延緩耐藥新策略已取得重要進展，但部分患者對化療耐受性不佳，亟需探索更為安全、有效的治療方案。在此背景下，上海交通大學醫學院附屬胸科醫院韓寶惠教授團隊開展了一項前瞻性、單臂、探索性AUTOMAN研究，旨在明確奧希替尼聯合安羅替尼的無化療口服治療方案一線治療EGFR突變的晚期或轉移性NSCLC的療效及安全性1。

近期，該研究結果正式發布于Lung Cancer，數據顯示奧希替尼聯合安羅替尼可為該類患者帶來31.5個月的PFS和74.3%的3年總生存（OS）率，且安全性可控1。值此之際，醫脈通特邀韓寶惠教授以研究者視角深度解讀研究數據，并圍繞EGFR突變晚期NSCLC治療策略優化分享獨到見解。

AUTOMAN研究解讀

研究設計

臨床前研究顯示，血管內皮生長因子（VEGF）水平升高與EGFR-TKI獲得性耐藥相關2。針對EGFR和血管內皮生長因子受體（VEGFR）通路的雙重阻斷策略，為可延緩EGFR-TKIs耐藥帶來重要探索方向。前瞻性、單臂、探索性AUTOMAN研究積極開展，研究設計分為劑量遞增（A）和劑量擴展（B）兩階段，以主要明確奧希替尼和安羅替尼的Ⅱ期推薦劑量（RP2D）及客觀緩解率（ORR）。次要終點包括聯合治療的安全性、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DoR）、PFS和OS1。

圖1 AUTOMAN研究設計

研究結果

該研究共納入25例既往未經治療的EGFR突變（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者（A階段：12例；B階段：13例），接受奧希替尼（80mg QD）聯合安羅替尼（8mg、10mg或12mg QD，第1天至第14天給藥，每21天為一個周期）治療?；颊叩闹形荒挲g為59歲（38-77歲），96%（N=24）的患者ECOG PS評分為1分，56%（N=14）攜帶19del突變，24%（N=6）在基線時伴腦轉移1。

表1 AUTOMAN研究患者基線特征

在審查安全性數據后，研究明確RP2D為奧希替尼（80mg QD）和安羅替尼（12mg QD）。療效數據顯示，全分析集（FAS）人群（N=25）中確認的ORR為60%（95%CI 38.7%-78.9%），DCR為88%（95%CI 68.8%-97.5%）；中位腫瘤緩解深度為-41.6%（95% CI，-57.1%至-26.3%)，DoR為32.3個月（95%CI，23.9個月-NE）1。在19例接受RP2D治療且可評估療效的患者中，ORR為52.6%（95%CI 28.9%-75.6%）；DCR為89.5%（95%CI 66.9%-98.7%）1。

圖2 全分析集患者緩解情況：靶病灶的最佳變化百分比（左）和根據治療時間的客觀緩解（右）

截至2024年6月20日，中位隨訪時間為39.2個月，中位PFS為31.5個月（95%CI 17.9–NE），1年、2年和3年PFS率分別為77.4%、63.8%和31.9%。接受PR2D治療的患者mPFS為29.7個月（95%CI 12.1個月-NE）。19Del和L858R突變患者的PFS數據相似，分別為30.5個月和34.4個月。中位OS尚未達到，3年OS率達74.3%；19Del和L858R突變患者的3年OS率分別為85.1%和60%1。

圖3 全分析集患者PFS（左）和OS（右）生存曲線

安全性方面，奧希替尼聯合安羅替尼的安全性整體可控可管理，≥3級治療期間出現的不良事件（TEAEs）發生率為32%，最常見TEAEs為血小板計數降低、腹瀉、促甲狀腺激素（TSH）升高和白細胞計數降低。此外，導致安羅替尼減量、中斷和停藥的TEAE發生率分別為52%、32%和24%；沒有患者報告奧希替尼減量，導致奧希替尼中斷或停藥的發生率均為16%，無治療相關的死亡。研究期間未發現新的安全性信號。

表2 全分析集患者安全性數據

研究結論

綜上所述，奧希替尼聯合安羅替尼在EGFR突變晚期NSCLC一線治療中展現出良好的耐受性和抗腫瘤活性，這一口服無化療方案為該類患者一線治療策略優化開辟新思路。

專家點評

韓寶惠教授：EGFR突變作為晚期NSCLC最常見的致癌驅動因素，在亞裔NSCLC患者中發生率高達40%~45%1，如何持續提升該類患者的生存獲益備受關注。隨著EGFR-TKIs持續升級迭代，第三代EGFR-TKIs較第一代EGFR-TKIs展現出更優療效與安全性，顯著改善EGFR突變NSCLC患者生存及生活質量3。其中，奧希替尼基于FLAURA研究中優異數據4，已成為EGFR突變晚期NSCLC的一線標準治療1。但在臨床實踐中，多數患者仍然會因為耐藥而導致治療失敗。FLAURA 2研究進一步顯示，奧希替尼聯合化療可為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來近30個月的中位PFS5。然而，部分患者對化療耐受性較差；同時，化療藥物靜脈注射的給藥方式增加了聯合治療的復雜性。因此，臨床上亟需安全有效且應用便捷的治療方案，優化EGFR突變晚期NSCLC一線治療策略。

基于既往大分子單克隆抗體貝伐單抗與第三代EGFR TKI聯合治療探索失敗6，以及多靶點抗血管生成藥物安羅替尼在ALTER-0303研究中所展現出的顯著生存獲益7，團隊嘗試探索奧希替尼聯合安羅替尼的無化療口服治療方案一線治療價值并開展AUTOMAN研究。在既往2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會8和2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會9上，AUTOMAN研究結果初步印證了奧希替尼聯合安羅替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC具有良好耐受性及初步療效。2024年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO Asia）10上AUTOMAN研究數據再度更新，且最新結果于近期正式發布于Lung Cancer1。結果顯示，奧希替尼與安羅替尼聯合治療的mPFS高達31.5個月，數值上優于FLAURA研究中奧希替尼單藥所帶來的18.9個月mPFS，且與聯合化療方案PFS獲益相近；同時，奧希替尼聯合安羅替尼治療的3年OS率提升至74.3%，有望為不耐受化療的患者帶來更為便捷的治療新選擇，開啟EGFR突變晚期NSCLC治療“去化療”新時代。

韓寶惠 教授

• 中華肺癌學院執行主席

• 上海市領軍人才，上海市優秀學科帶頭人

• 上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科名譽主任

• 上海市胸科醫院藥物臨床試驗機構主任

• 亞太醫學生物免疫學會副會長及腫瘤分會主任委員

• 國務院津貼獲得者

• 國家藥監局（CFDA）審評專家

• CSCO腫瘤血管靶向專委會前任主委

• CSCO腫瘤非小細胞肺癌專委會副主委

• 中國抗癌協會全國腫瘤臨床協作中心專業委員會執行委員

• 中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會副主委

• 中華醫師學會呼吸分會常委

• 上海市醫學會腫瘤靶分子學會副主委

• 上海市抗癌協會第八屆理事會副理事長

• 中國醫師學會腫瘤分會常委

參考文獻：

[1] Yan B, Zhang B, Chu T, et al. Osimertinib combined with anlotinib as first-line treatment in advanced or metastatic NSCLC patients with EGFR mutation: a prospective, single arm, exploratory study. Lung Cancer. Published online June 18, 2025.

[2] L.A. Byers, J.V. Heymach, Dual Targeting of the Vascular Endothelial Growth Factor and Epidermal Growth Factor Receptor Pathways: Rationale and Clinical Applications for Non? Small-Cell Lung Cancer, Clin. Lung Cancer 8 (Suppl 2) (2007 Feb) S79–S85

[3] 成志楠,賈曉瓊,楊瑾,等.第三代表皮生長因子受體—酪氨酸激酶抑制劑治療非小細胞肺癌的研究進展[J].癌癥進展,2023,21(06):599-602+620.

[4] J.C. Soria, et al. Ramalingam, FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, N Engl. J. Med. 378 (2) (2018) 113–125

[5] D. Planchard, et al. FLAURA2 Investigators. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N. Engl. J. Med. 389(21) (2023 Nov 23) 1935–1948

[6] H. Kenmotsu, et al. Randomized Phase 2 Study of Osimertinib Plus Bevacizumab Versus Osimertinib for Untreated Patients With Nonsquamous NSCLC Harboring EGFR Mutations: WJOG9717L Study, J. Thorac. Oncol. 17 (9) (2022 Sep) 1098–1108

[7] B. Han, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial, JAMA Oncol. 4 (11) (2018 Nov 1) 1569–1575

[8] B. Han, et al. AUTOMAN: A phase Ib/IIa study of osimertinib combined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients. 2021 ESMO.1238P.

[9] B. Han, et al. Phase Ib/IIa study evaluating the safety and clinical activity of osimeritinib combined with anlotinib in EGFRm, treatment-naive advanced NSCLC patients (AUTOMAN).2022 ASCO.

[10] Baohui Han,et al. An oral, chemo-free regimen (osimertinib plus anlotinib) as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC (AUTOMAN): Safety and survival outcome. 2024ESMO Asia. 649P.

撰寫：Cynthia

審校：Cynthia

排版：Aurora

執行：Babel

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