作者：seacat

對(duì)于不可切除的III期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步或序貫放化療后持續(xù)奧希替尼治療直至疾病進(jìn)展，即LAURA模式。然而LAURA模式雖然顯著延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但總生存期（OS）沒(méi)有明顯改善，LAURA模式持續(xù)用藥意味著將所有患者視為不可治愈需要長(zhǎng)期用藥治療，這背離了不可切除III期爭(zhēng)取治愈的目標(biāo)。

另一方面放化療后12個(gè)月免疫鞏固治療的PACIFIC模式用于EGFR突變患者仍然爭(zhēng)議不斷。

最近一項(xiàng)日本的回顧性研究顯示不可切除的III期EGFR突變NSCLC患者同步放化療后接受度伐利尤單抗鞏固治療的中位PFS達(dá)26.8個(gè)月，48個(gè)月OS率為82%，而單純同步放化療患者的中位PFS為11.1個(gè)月，48個(gè)月OS率為69.4%，這提示不可切除的III期EGFR突變的鞏固免疫治療仍有探索空間：這些患者中到底誰(shuí)適合免疫治療？

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LAURA研究，奧希替尼組OS和安慰劑組僅相差4個(gè)多月

LAURA研究（NCT03521154）是一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床研究，旨在評(píng)估奧希替尼在不可切除的III期EGFR突變（19del/21L858R）NSCLC患者中的療效和安全性。研究納入的患者在接受含鉑藥物的根治性同步放化療后，疾病未出現(xiàn)進(jìn)展。

入組患者2：1隨機(jī)分為奧希替尼組或安慰劑組，兩組均持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不耐受毒性，兩組患者疾病進(jìn)展后均可接受奧希替尼治療。

圖一 LAURA研究設(shè)計(jì)

LAURA研究結(jié)果顯示奧希替尼在PFS方面表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的改善，奧希替尼組和安慰劑組的中位PFS分別為39.1個(gè)月和5.6個(gè)月。這一結(jié)果也促成奧希替尼在在不可切除的III期EGFR突變（19del/21L858R）NSCLC患者的適應(yīng)癥得到獲批。

圖二 LAURA研究的PFS曲線

LAURA研究的OS分析更新顯示，奧希替尼組中位OS為58.4個(gè)月；安慰劑組為54.0個(gè)月（HR為0.67；p=0.140），奧希替尼組OS有改善趨勢(shì)，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。為什么奧希替尼顯著的PFS獲益無(wú)法轉(zhuǎn)化為OS獲益？關(guān)鍵是疾病進(jìn)展后的后續(xù)治療。

圖三 LAURA研究的OS曲線

奧希替尼和安慰劑組的大多數(shù)患者疾病進(jìn)展后都繼續(xù)接受其他治療。具體而言，奧希替尼組和安慰劑組中，高達(dá)73%（54/74）和87%（60/69）的患者接受了首次后續(xù)治療。另外，在安慰劑組中，高達(dá)77%的患者接受了奧希替尼作為后續(xù)治療，這顯然稀釋了奧希替尼組的PFS獲益。這也說(shuō)明，安慰組的患者只要在疾病進(jìn)展后用上第三代EGFR-TKI，那么OS和奧希替尼組是不會(huì)有大的差別的。PFS2（PFS1+首個(gè)后續(xù)治療的PFS）數(shù)據(jù)也佐證了這一點(diǎn)，奧希替尼中位PFS2為48.2個(gè)月，安慰劑組為47.4個(gè)月，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

所以顯然不是所有不可切除III的EGFR突變患者都需要在放化療后接受持續(xù)的奧希替尼治療。最需要在放化療后接受奧希替尼治療的是那些放化療后雖然沒(méi)有進(jìn)展，但效果維持不長(zhǎng)，迅速進(jìn)展的患者，放化療后的MRD（微小殘留病灶）檢測(cè)有可能識(shí)別這類患者。

而參照LAURA研究安慰劑組的數(shù)據(jù)，起碼有20%的患者放化療后可以1年以上疾病無(wú)進(jìn)展，這些患者享受了1年以上的藥物假期。

圖四LAURA研究 奧希替尼組和安慰劑組患者的后續(xù)治療

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PACIFIC模式仍有可能用于EGFR突變患者？

對(duì)于不可切除的III期患者（包括EGFR突變），治療目標(biāo)依然是治愈，治愈就要求停藥，5年不復(fù)發(fā)，那顯然LAURA模式是一直用靶向藥的，并不是以治愈為目標(biāo)。如果以治愈為目標(biāo)，免疫治療是更有潛力的，不過(guò)不可切除的III期EGFR突變患者在放化療后接受免疫鞏固治療是有爭(zhēng)議的。

PACIFIC研究的亞組分析顯示EGFR突變患者放化療后接受12個(gè)月度伐利尤單抗鞏固治療無(wú)獲益。隨后的一些EGFR突變患者接受PACIFIC模式治療的回顧性研究的結(jié)果互相矛盾。這些研究有這樣那樣的問(wèn)題，要么樣本量小，要么沒(méi)有排除罕見(jiàn)EGFR突變，或者納入一些復(fù)發(fā)后才檢出EGFR突變的患者，基線特征也不夠平衡。

最近《Lung Cancer》發(fā)表一項(xiàng)日本的多中心回顧性研究，納入同步放化療（CCRT）后疾病未進(jìn)展的不可切除的III期EGFR敏感突變（19del/21L858R）型NSCLC患者，排除復(fù)發(fā)后確診EGFR突變的患者。傾向評(píng)分匹配(PSM)后，各有56例患者納入度伐利尤單抗鞏固治療組和單純CCRT。除了單純CCRT組PD-L1表達(dá)不明患者較多外，兩組患者基線特征基本平衡。

分析發(fā)現(xiàn)，度伐利尤單抗組的中位PFS達(dá)26.8個(gè)月，而單純CCRT組為11.1個(gè)月，度伐利尤單抗組顯著延長(zhǎng)了患者的PFS。

OS方面，兩組均未達(dá)到中位OS，度伐利尤單抗有延長(zhǎng)趨勢(shì)，48個(gè)月OS率，度伐利尤單抗組為82.0%，而單純CCRT組為69.4%，不過(guò)差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。從OS曲線看，度伐利尤單抗組有免疫治療的拖尾特征，即后期OS曲線長(zhǎng)期走平不下降。

圖五 日本回顧性研究的PFS和OS曲線，橙色為度伐利尤單抗組，藍(lán)色為單純CCRT組

EGFR突變患者免疫治療后接受靶向治療的安全性也是備受關(guān)注的。

兩組患者中，度伐利尤單抗組有34 例 (60.7 %) 患者在疾病進(jìn)展后接受靶向治療，42.9%為奧希替尼。單純 CCRT 組有 48 例 (85.7 %) 患者疾病進(jìn)展后接受靶向治療，50%為奧希替尼。

總體上兩組患者接受靶向治療的≥3級(jí)的不良事件（AE）沒(méi)有差別，然而值得注意的是，在最后一劑度伐利尤單抗后6個(gè)月內(nèi)接受奧希替尼的患者，相比6個(gè)月后接受奧希替尼的患者，≥ 3 級(jí)肺炎的發(fā)生率更高（3 起事件 [17.6%] vs. 無(wú)事件 [0%]，p = 0.048）。

而其他EGFR-TKI（1代或2代），最后一劑度伐利尤單抗后6個(gè)月內(nèi)或6個(gè)月后應(yīng)用EGFR-TKI均無(wú)≥ 3 級(jí)肺炎的發(fā)生。

這些數(shù)據(jù)提示，鞏固免疫治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免接受奧希替尼治療，如果6個(gè)月內(nèi)需要EGFR-TKI治療，那么1代或2代TKI可能肺炎風(fēng)險(xiǎn)較低。

圖六 日本回顧性研究，度伐利尤單抗組和單純CCRT組≥3級(jí)不良事件發(fā)生率

圖七 日本回顧性研究，不同后續(xù)靶向治療方案≥3級(jí)不良事件發(fā)生率

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EGFR突變不可切除III期NSCLC最佳治療模式仍有待探索

對(duì)于EGFR突變不可切除III期NSCLC，LAURA模式需要一直用靶向藥，不是一個(gè)治愈性的方案，更適合那些放化療效果不持久的患者。而PACIFIC模式，不同的研究結(jié)果矛盾，關(guān)鍵是要找到免疫治療有獲益的EGFR突變患者。

雖然EGFR突變腫瘤微環(huán)境總體是免疫抑制性，但我們知道放化療是會(huì)改變腫瘤的微環(huán)境的，有一部分EGFR突變患者在放化療后腫瘤微環(huán)境是可能出現(xiàn)有利于免疫治療的改變的，比如PD-L1表達(dá)增加，浸潤(rùn)腫瘤的淋巴細(xì)胞（TIL）增加等，這些患者才可能是受益于鞏固性免疫治療，有可能通過(guò)免疫治療實(shí)現(xiàn)治愈的。而要找到這些患者，是需要放化療后重新進(jìn)行檢測(cè)。

總的來(lái)說(shuō)EGFR突變不可切除III期NSCLC的最佳治療模式仍有待探索，未來(lái)是要根據(jù)患者腫瘤的特性選擇更有針對(duì)性的治療。

參考文獻(xiàn)

1、 Ramalingam SS, et. Osimertinib after definitive chemoradiotherapy in patients with unresectable stage III EGFRm NSCLC: Updated overall survival analysis from the LAURA study. 2025 ELCC LBA4.

2、Fujisaki, Toshiya et al. Durvalumab after concurrent chemoradiotherapy for sensitizing epidermal growth factor receptor-mutant stage III non-small cell lung cancer: A Japanese Real-World data analysis

Lung Cancer, Volume 205, 108597