點評丨 金梅林教授（ 華中農業大學）

程功教授（清華大學）

劉瑋研究員（ 解放軍軍事科學院軍事醫學研究院 ）

膽汁酸是一類由膽固醇衍生的 兩親性 分子，在食物脂質溶解、脂類化合物及脂溶性維生素的消化吸收中發揮著關鍵作用。它們能夠通過作用于細胞表面 G 蛋白偶聯受體 TGR5 和核受體 FXR ，感知膽汁酸池的細微變化，從而精密地調控肝臟和腸道中的膽汁酸合成與生物轉化。大量研究表明，膽汁酸代謝不僅在宿主的抗病毒免疫應答中扮演著關鍵角色，并且受到腸道菌群的嚴格調控。研究團隊的前期工作以豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（ SADS-CoV ）為模型， 闡釋 了初級膽汁酸通過小窩蛋白依賴的內吞途徑促進豬腸道冠狀病毒入侵腸上皮細胞的分子機制（ PLoS Pathog . , 2022 ）。值得注意的是， Brevini 等人的 研究亦證實熊去氧膽酸（ UDCA ）可通過抑制 FXR 下調新冠病毒（ SARS-CoV-2 ）受體 ACE2 的表達，進而降低多種模型（包括人體器官）對病毒的易感性 （ Nature , 2023 ） 。然而， 具體哪些核心腸道共生菌群參與介導了膽汁酸對冠狀病毒感染上皮細胞的調控 ，其背后的分子機理如何，仍是感染微生態學領域亟待探索的前沿問題與熱點方向。

豬丁型冠狀病毒（ Porcine deltacoronavirus , PDCoV ） 作為全球流行的豬腸道病 毒 ，引發仔豬 腹瀉 并造成 養豬業 經濟損失。值得注意的是， PDCoV 近期被證實在海地兒童中發生跨物種傳播（ Nature , 2021 ），凸顯其公共衛生威脅。 由于 PDCoV 流行 株的演化和臨床混合感染致使現有疫苗效果不佳，且缺乏有效 抗病毒 藥物， 一定程度上 導致 近年仔豬腹瀉 疫病防控形勢 較為 嚴峻。 因此，能否從腸道菌群代謝產物調控 病毒感染 的新視角對以疫苗免疫為主的傳染病防控策略進行有效補充與支撐，不但在解析 公共衛生 學及獸醫傳染病學基礎科學問題方面具有重要意義，也符合國家保障健康養殖，實現畜牧業可持續、綠色發展的重大戰略需求。

近日， 浙江大學動物科學學院朱書研究員和華南農業大學 動物疫病防控全國重點實驗室 / 獸醫學院黃耀偉教授聯合 科 研團隊在iMeta發表 題為

A gut microbiota‐bile acid axis inhibits the infection of an emerging coronavirus by targeting its cellular receptor aminopeptidase N

研究團隊 首先 通過多組學整合分析發現， PDCoV 感染仔豬后腸道菌群發生特征性重塑 ：即 具有膽鹽水解酶（ BSH ）活性的脆弱擬桿菌豐度顯著降低，且與病毒載量呈負相關。這一變化導致膽汁酸代謝失衡 ，其中 游離型石膽酸（ LCA ）水平下降，而結合型膽汁酸累積。 其次，研究團隊首次構建 了 PDCoV 感染的 小鼠 模型， 進 一步證實脆弱擬桿菌定植可顯著抑制病毒復制，且該保護作用依賴其 BSH 酶活性。

研究團隊利用 基于 豬小腸類器官 的 PDCoV 體外 感染 模 型證實，脆弱擬桿菌代謝衍生的 LCA 能夠以劑量依賴方式阻斷 PDCoV 感染。機制研究表明， LCA 通過獨特的物理干擾模式直接破壞病毒 - 宿主互作進程：表面等離子共振與分子對接實驗顯示， LCA 精確嵌入病毒 S 蛋白受體結合域 （ RBD ）與宿主 細胞 受體 豬 A PN （ pAPN ） 的結合界面，其分子結構中的羥基與 S 蛋白關鍵殘基 R357 及 pAPN 的 H786 殘基形成特異性氫鍵網絡，由此產生的競爭性空間位阻效應阻斷了病毒 入侵 過程。 另外 ，該抗病毒機制獨立于膽汁酸受體（ FXR/TGR5 ）信號通路及先天免疫應答系統， 揭示了 菌 群代謝物通過阻斷方式抑制冠狀病毒 體內感染上皮細胞 的 生物學功能 。 最后，研究團隊回歸本動物感染模型，發現 口服 LCA 能夠 顯著緩解 PDCoV 感染仔豬的臨床癥狀，降低腸道病毒載量并改善組織病理損傷。值得注意的是， LCA 未誘發 仔豬出現 腸屏障功能異常或 過度炎性反應 ，展現出良好安全性。基于膽汁酸 代謝 通路在哺乳動物中的保守性，該策略對防控跨物種冠狀病毒感染具有潛在價值。

本研究建立 “ 脆弱擬桿菌 -BSH-LCA ” 代謝軸拮抗腸道冠狀病毒感染的完整機制框架 （如模式圖所示） ，其 研究亮點 體現在三方面： 1 ） 在理論層面，揭示了菌群代謝物通過 直接 競爭性抑制病毒 - 受體結合的非免疫防御途徑，突破了既往 研究 對 菌群抗病毒作用 大多 集中于免疫調控的 常規 理解 ； 2 ） 在技術層面，構建的豬小腸類器官 感染 模型實現了腸上皮極性結構與生理功能的高保真模擬，為上皮嗜性病原體 - 代謝物互作研究提供了新方法體系； 3 ） 在 豬 腸道冠狀病毒臨床 防治策略層面， LCA 直接阻斷病毒 黏附 的機制規避了傳統抗病毒藥物的耐藥性風險。

鑒于膽汁酸代謝通路在哺乳動物中的保守性，該發現為開發跨物種廣譜性抗冠狀病毒方案提供了新思路，尤其對防控 PDCoV 等具有人畜共患潛力的 冠狀病毒 具有 一定 轉化價值。

朱書研究員 和黃耀偉教授 為 本文 共同通訊作者 。 華南農業大學 動物疫病防控全國重點實驗室 / 浙江大學動物科學學院 聯合 培養博士生 張雅晴、華南農業大學獸醫學院王斌副教授、 湘湖實驗室 （ 農業浙江省實驗室 ） 楊永樂副研究員和浙江大學動物科學學院博士生孟錦鑫 為本文共同第一作 者。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70061

專家點評

金梅林教授（中國工程院院士 ， 華中農業大學 ）

在 全球 人 畜共患病頻發的 大背景下 ，開發廣譜性冠狀病毒防控策略迫在眉睫。本研究揭示口服石膽酸（ LCA ）這種哺乳動物共有的菌群代謝物 ， 可通過阻斷 以 PDCoV 為代表的豬腸道冠狀 病 毒 黏附，進而 顯著 降低仔豬感染后的 腸 道損傷。 更為重要 的是，由于 LCA 靶向的是多種冠狀病毒 在 進化 上 共用的保守受體 APN ，該 抗病毒 策略 無論對獸醫學及醫學上都具有重要意義 。 研究團隊通過 上皮細胞 、 小腸 類器官及動物 等多層次感染模型 ， 對 LCA 抗病毒感染的生物學功能提供了扎實的實驗證據 。 該成果既為當前養豬業 防控腸道冠狀病毒感染 提供了 新的 防治策略，又為 通過新型微生態制劑治療 新發人畜共患病 提供了理論依據 。

專家點評

程功教授（ 國家杰出青年科學基金獲得者 ， 清華大學 ）

微生物群與病毒的相互作用雖日益受到重視，共生 菌 如何賦予宿主抗病毒能力的具體機制卻始終未明。 該 研究 發現脆弱擬桿菌 調控下 的石膽酸（ LCA ）能通過特異性氫鍵競爭性占據 病毒刺突蛋白 與其受體 氨肽酶 N 的 互作界面，從而直接阻斷病毒附著。尤為關鍵的是，該研究證實這種微生物防御機制獨立于經典免疫通路， 解析 了腸道代謝物作為 “ 結構性抗病毒劑 ” 的新 功能 。此項工作 表明 膽汁酸不僅是 宿主脂質 代謝 的重要調控因子 ，更是 宿主用于 直接 阻遏病毒 入侵 的保護因子 。

專家點評

劉瑋研究員（ 國家杰出青年科學基金獲得者 ， 解放軍軍事科學院軍事醫學研究院 ）

黃耀偉教授 課題組 長期從事 豬腸道 冠狀病毒 分子致病機理方面的研究，朱書研究員 課題組 擅長通過多組學聯 合分析 系統研究腸菌代謝物調控宿主抗病毒天然免疫的分子機制。 兩位不同領域的學者團隊通力合作，從病毒感染所致的菌群失調及代謝紊亂的獨特視角將“菌群 - 代謝 - 病毒”三者的互作進行 有機結合，基于臨床樣本分析與動物模型，原創性地揭示了 脆弱擬桿菌 通過 BSH- 膽汁酸 - pAPN 軸調控 PDCoV 感染上皮細胞的 分 子機制，不僅對解析 豬腸道冠狀病毒的 傳播規律具有科學價值，更為實現畜牧業綠色健康發展的國家戰略需求提供新思路。

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