視網膜色素上皮細胞（RPE）鐵死亡是年齡相關性黃斑變性（AMD）的主要病因之一 。 磷脂酰乙醇胺分子 （PE）發生脂質過氧化 是導致鐵死亡主要 原因【1，2】， 此外，磷脂酰乙醇胺 與 LC3-I 結合形成LC3-II是自噬體形成的關鍵步驟【3】。 因 此從理論上講，降低PE水平可減少脂質過氧化物的形成，同時抑制自噬， 減少游離鐵離子濃度， 抑制RPE細胞的鐵死亡。

近期，來自 同濟大學醫學院 附屬同濟醫院 的田海濱/徐國彤/呂立夏團隊 和畢燕龍團隊 在 Advanced Science 雜志上發表了文章 PHOSPHO1 suppresses ferroptosis in retinal pigment epithelial cells by reducing the levels of phosphatidylethanolamine molecular species 。通過脂質代謝及蛋白質組學分析等技術，闡明PHOSPHO1能夠減少PE合成的底物，降低RPE細胞中PE的含量，減少脂質過氧化物的產生，并同時抑制自噬及鐵自噬，減少游離鐵離子，抑制RPE細胞鐵死亡的分子機制。

該團隊首先比較了誘導性RPE細胞（ iRPE ）和誘導性多能干細胞來源的RPE細胞（iPSC-RPE）及脫分化的RPE細胞（De-iPSC-RPE）抵抗鐵死亡的能力，發現 iRPE 細胞具有更強的抵抗鐵死亡的能力。通過脂質代謝的分析，發現 iRPE 的內質網中PE分子的含量明顯降低 ，特別是含多不飽和脂肪酸的PE分子含量減少，從而在鐵死亡誘導劑的刺激下，產生的脂質過氧化物的量較少，表現出更強的抵抗鐵死亡的能力。

為了確定 iRPE 的內質網中PE分子的含量較低的原因，該團隊通過蛋白質譜技術發現PE代謝的關鍵酶PHOSPHO1在 iRPE 細胞中高表達，該酶可以水解磷酸乙醇胺，從而減少PE合成的底物。通過過表達及敲減技術，確定PHOSPHO1能夠減少細胞中PE的含量，并減少脂質過氧化物的產生，抑制RPE細胞鐵死亡。此外，該團隊還分析了PHOSPHO1對自噬的作用，發現PHOSPHO1能夠抑制自噬，特別是鐵自噬，減少游離鐵離子的水平，抑制ROS的產生，明確了抑制鐵自噬可以抑制鐵死亡。

為了進一步在 動物模型中 驗證PHOSPHO1降低PE含量抑制RPE細胞鐵死亡，該團隊采用玻璃體 腔 注射FAC的技術構建了RPE鐵死亡的模型大鼠，并通過慢病毒感染的技 術在大鼠RPE細胞中過表達PHOSPHO1，結果顯示，過表達PHOSPHO1能夠 提高 視網膜電生理反應，減少脂質過氧化物的產生，降低感光細胞的損失，發揮了視網膜保護作用。

綜上所述，該工作證實 降低 RPE細胞 內質網中PE水平， 可以減少 PE衍生的脂質過氧化。 且 抑制自噬和鐵自噬， 降低 細胞內游離鐵 離子 ，可以抑制RPE細胞鐵死亡 。 該 研究結果 明確 了 PHOSPHO1 可以 作為AMD潛在治療靶點，為基于鐵死亡的新型干預策略提供了 新的 思路 。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505359

制版人：十一

參考文獻

1. Kagan VE, Mao G, Qu F, Angeli JP, Doll S, Croix CS, Dar HH, Liu B, Tyurin VA, Ritov VB, Kapralov AA, Amoscato AA, Jiang J, Anthonymuthu T, Mohammadyani D, Yang Q, Proneth B, Klein-Seetharaman J, Watkins S, Bahar I, Greenberger J, Mallampalli RK, Stockwell BR, Tyurina YY, Conrad M, Bay ? r H. Oxidized arachidonic and adrenic PEs navigate cells to ferroptosis.Nat Chem Biol.2017 Jan;13(1):81-90 .

2. Kenny EM, Fidan E, Yang Q, Anthonymuthu TS, New LA, Meyer EA, Wang H, Kochanek PM, Dixon CE, Kagan VE, Bayir H. Ferroptosis Contributes to Neuronal Death and Functional Outcome After Traumatic Brain Injury .Crit Care Med.2019 Mar;47(3):410-418.

3. Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y. The role of Atg proteins in autophagosome formation.Annu Rev Cell Dev Biol.2011;27:107 -32. doi : 10.1146/annurev-cellbio-092910-154005

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。