結核病（tuberculosis）是全球最致命的傳染病之一，每年 逾千萬人新發患病 。 其中，肺結核 （pulmonary tuberculosis） 作為結核分枝桿菌（ Mycobacterium tuberculosis ）感染的主要表現形式，占臨床病例的絕大多數 ， 每年導致約800萬例新發感染和200萬例死亡，對公共衛生系統構成持續挑戰。 盡管現有療法可控制感染，但幸存者常面臨呼吸功能障礙、肺纖維化等長期后遺癥，不僅生活質量顯著降低，其遠期呼吸衰竭和死亡風險亦持續增加。更值得注意的是， 肺 結核還與慢性阻塞性肺病、肺癌及心血管疾病等多種慢性疾病密切相關，這一現象提示其致病機制可能超越局部感染，涉及系統性免疫紊亂 和器官功能退行 。

然而，結核 桿菌 感染導致持續性肺損傷的分子機制至今尚未闡明。這一科學難題的根源在于肺組織的高度異質性——其復雜的結構、多樣化的細胞組成及動態免疫微環境，使得結核桿菌 感染 能夠觸發多層次的宿主-病原體互作，最終引發不可逆的肺結構破壞。遺憾的是， 目前對結核 相關 肺損傷的關鍵病理特征及其驅動因素仍缺乏系統性認知，這一知識缺口嚴重阻礙了針對 結核 后遺癥的精準診斷工具和靶向干預策略的研發。

2025年7月14日，中國科學院動物研究所劉光慧研究員 聯合 天津大學海河醫院陳懷永教授、首都醫科大學宣武醫院王思教授及中國科學院動物研究所曲靜研究員 團隊， 在Nature Microbiology雜志 發表題為A single-cell transcriptomic atlas reveals senescence and inflammation in the post-tuberculosis human lung的研究 論文 。 該研究構建了首個結核桿菌感染后肺組織的高精度細胞分子網絡，并運用多維度分析策略系統闡明：細胞衰老與炎癥是結核感染后肺損傷的關鍵 病理 特征，而內皮細胞衰老及血管炎癥則是這一過程中的核心事件。 進一步，研究 首次闡明FOXO3表達下調 協同 凝血酶 - 炎癥信號 通路 驅動結核 桿菌 感染導致的慢性肺損傷 的分子機制，為該疾病提供了潛在 干預靶點 。

歷時8年，研究團隊建成迄今數據維度最豐富的 肺 結核肺組織隊列——19例患者及13例對照——并首次以“病理-組學”多尺度策略，全景 式 解析結核 桿菌感染 后肺損傷的時空軌跡。 通過 整合高分辨率 病理 組織學與 單細胞尺度 轉錄組數據，研究捕捉到免疫細胞異常浸潤、 炎癥、 纖維化、特征性肉芽腫及干酪樣壞死等關鍵病理事件；通過病灶 與 鄰近組織的系統比對，更首次揭示損傷信號擴散的分子路徑 ， 建立了 感染性疾病研究的 新范式。 多維衰老標志物分析進一步揭示， 結核桿菌感染可誘發 氧化應激、DNA損傷、異染色質失穩 及內源逆轉錄 病毒 激活等系列細胞衰老指征， 建立 了“ 感染-細胞衰老-器官損傷 ”的級聯 理論體系 ， 為理解 感染性疾病加速 肺組織衰老的分子機制提供了全新視角。

在 細胞分子 機制層面， 研究通過詳細解析 20種肺細胞在結核 桿菌 感染 后的差異化應答線路圖， 發現 II型 肺泡巨噬細胞亞群 出現 特異性耗竭， 而血管 內皮細胞 被鑒定為 最敏感的實質細胞群體。 進一步 ， 研究 發現維持肺穩態的核心轉錄因子FOXO3在內皮細胞中顯著下調， 伴隨 凝血酶-NF-κB通路異常激活 ，導致內皮細胞衰老與功能障礙，主要體現為衰老標志物積累與炎癥因子釋放 。 體外沉默FOXO3基因或外源凝血酶刺激均可復現肺 結核 內皮細胞的 特征性病理改變。 相反， 靶向抑制NF-κB可有效逆轉 上述 病理表型 。 該發現 不僅闡明 凝血酶-炎癥 通路的核心調控作用， 并 為該疾病的靶向 治療 提供了新 靶點。

該項研究是團隊繼2021年揭示新冠病毒感染誘發肺衰老機制后的又一系統性研究成果。研究深入解析了結核感染誘導肺組織衰老的分子機制，并發現盡管結核桿菌與新冠病毒感染機制迥異，卻同樣通過長壽蛋白FOXO3失活這一通路觸發衰老和炎癥反應。該發現不僅填補了肺結核后遺癥機制研究的空白，也揭示了感染導致器官 慢性 損傷的普適規律，推動“感染-衰老-慢性病”的跨疾病研究范式轉變。基于此，研究提出靶向“衰老-炎癥軸”的新型結核病干預策略，為“One Health”框架下感染性疾病與慢性病，乃至機體衰老協同防控提供了理論依據 。這一發現或將重塑感染性疾病的干預策略，從單純“清除病原體”轉向兼顧抗衰老和器官保護的綜合療法。

圖.結核相關肺損傷的病理特征和細胞分子機制

中國科學院動物研究所劉光慧研究員、天津大學海河醫院陳懷永教授、首都醫科大學宣武醫院王思教授和中國科學院動物研究所曲靜研究員為該論文的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士后孫國強、天津大學海河醫院助理研究員李寬、國家生物信息中心博士研究生平佳樂、首都醫科大學宣武醫院趙麗云、天津大學海河醫院主任醫師崔超、天津大學海河醫院主任醫師武俊平、解放軍總醫院呼吸與危重癥醫學部主任醫師/教授解立新、成都市公共衛生臨床醫療中心胸外科主任醫師姚曉軍、四川大學華西醫院主任醫師徐崗為論文共同第一作者。

https://doi.org/10.1038/s41564-025-02050-3

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦