鐵死亡（Ferroptosis）作為一種新近發現的細胞死亡方式，在癌癥治療領域展現出廣闊前景。然而，癌細胞如何抵抗鐵死亡，其內在分子機制尚不完全清楚。

近日，中南大學湘雅醫院耳鼻咽喉頭頸外科劉勇/張欣教授、南華大學第一附屬醫院劉志鋒教授和中國醫藥大學Hung Mien-Chie教授團隊在國際期刊Advanced Science上發表了USP10 Inhibits Ferroptosis via Deubiquinating POLR2A in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma的最新研究成果，揭示了去泛素化酶USP10在頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中抑制鐵死亡的全新機制，并明確其作為預后標志物和治療靶點的潛力。

該研究團隊通過生物信息學分析結合臨床樣本驗證，發現USP10在HNSCC組織中顯著高表達，且其高表達與患者不良預后密切相關。進一步的功能實驗證實，敲低USP10能顯著增強HNSCC細胞對鐵死亡誘導劑（如Erastin、RSL3）的敏感性，表現為細胞死亡增加、脂質過氧化加劇、谷胱甘肽（GSH）水平下降以及特征性的線粒體形態變化上。動物模型亦證明，靶向抑制USP10可協同增強鐵死亡誘導劑的抗腫瘤效果。

在分子機制層面，該研究闡明：USP10通過其去泛素化酶活性，直接結合并去除RNA聚合酶II最大亞基POLR2A的K48和K63連接的多聚泛素鏈，阻止其降解。穩定的POLR2A作為關鍵轉錄因子，能夠結合并激活關鍵鐵死亡防御基因SLC7A11的啟動子，促進其轉錄表達。最終，SLC7A11表達的上調有效抑制了鐵死亡的發生。

本研究不僅揭示了USP10-POLR2A-SLC7A11調控軸在HNSCC鐵死亡抵抗中的核心作用，更首次建立了去泛素化酶（DUBs）通過轉錄調控介導鐵死亡抵抗的完整通路，為克服腫瘤治療抵抗提供了新靶點。

本研究得到王學穎博士、盧善翃博士、高妍博士、朱剛才博士、李果博士、于宗男碩士、侯軍委教授、閆賀磊博士、袁文慧博士等實驗室成員的鼎力支持。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412271

制版人：十一

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