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龐貝病，又稱糖原累積病Ⅱ型，與意大利的龐貝古城并無關聯。它是1932年首次被荷蘭病理學家龐貝報道而得名。這是一種發病率僅為四萬分之一至三百萬分之一的罕見且致命的遺傳性疾病。2018年，龐貝病被列入《第一批國家罕見病目錄》。

嬰兒型龐貝病是龐貝病的嚴重類型，主要累及骨骼肌和心肌，并可累及中樞神經系統。患兒出生即全身松軟、吸奶無力、哭聲較小，隨著肌肉逐漸萎縮，慢慢會無法吞咽、無法呼吸……

若不治療，這些患兒常于1歲左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。有媒體將患有龐貝病的孩子稱為“媽媽肩上的孩子”——他們如此脆弱，需要母親時刻背負照料。

傳統療法的困境

2006年，酶替代療法（ERT）的面世曾給嬰兒型龐貝病患者帶來一線曙光。通過定期注射人工合成的GAA酶，一些患者得以長期存活。

然而，這種治療方法存在嚴重局限。解放軍總醫院第七醫學中心兒科醫學部主任醫師封志純教授指出：“藥物難以透過血腦屏障，無法改善中樞神經系統受累。”長期應用酶替代療法的患兒，其頭顱核磁共振顯示進行性腦白質損傷，出現智力障礙、行為異常等。

此外，酶替代療法還存在改善肌肉癥狀效果較差的問題。患兒需要每2周接受一次靜脈滴注，且需終身用藥。每次治療費用昂貴，每年花費高達56萬元，相當于每天就要支付1500多元。

隨著患兒體重增加，治療費用還會不斷上升。部分患者可能產生抗體，降低療效或引發過敏反應，使治療更加復雜。

基因療法的突破

面對傳統治療的困境，中國醫學團隊將目光投向了基因療法。封志純教授團隊聯合多家機構，研發出全球首款嬰兒型龐貝病基因治療藥物GC301注射液。

這種創新療法采用重組腺相關病毒9型（AAV9）作為載體，遞送經過密碼子優化的人源GAA基因。AAV9病毒載體具有良好的組織穿透性和低免疫原性，能夠靶向肌肉、心臟等主要受累器官，并可穿透血腦屏障。

“理論上GC301注射液可通過一次靜脈注射實現持久的GAA酶表達，減少治療頻率。”該研究共同作者、解放軍總醫院第七醫學中心兒科醫學部兒內科副主任醫師馬秀偉表示。

在發表于《新英格蘭醫學雜志》的研究中，4名不足6月齡的嬰兒型龐貝病患者接受了單次靜脈注射GC301。除1例因個人原因退出研究后死亡外，其余3名患兒在52周觀察期內心臟狀況和運動功能均獲得明顯改善。

治療后，這些患兒體內GAA酶活性持續穩定提升，并在第4周時神經發育評分顯著升高。在52周內，3名患兒均能獨立坐下、在協助下站立和行走。

改寫基因命運

在浙江大學醫學院附屬兒童醫院，5例接受基因治療的嬰兒型龐貝病患兒已全部實現停用酶替代治療。該院基因治療龐貝病項目負責人、心內科主任醫師章毅英介紹：“他們的恢復情況都很不錯，各項運動能力較前明顯增強，部分實現運動里程碑。”

這些患兒中年齡最大的已2歲6個月，最小的11個月余。一位來自廣東的患兒母親分享道：“一般的活動沒問題，雖然力氣比普通孩子小一點點，但也很好了。嘴巴可以閉合，也會說話。對現在的治療效果，我們已經很滿意了。”

更令人振奮的是，治療后未在任何患兒體內檢測到抗GAA抗體，顯示良好的免疫耐受性。細胞免疫實驗也未檢測到GAA特異性T細胞反應，支持了治療的安全性。

安全與未來

盡管基因治療前景光明，醫學界仍保持謹慎態度。《新英格蘭醫學雜志》社論明確指出：“基因療法是否優于酶替代療法仍有待研究。”

封志純教授坦言：“基因治療無疑為單基因罕見病患者帶來了曙光，但仍存在一定安全性隱患，比如免疫反應。盡管腺相關病毒免疫原性較低，但仍可能引發機體對病毒載體的免疫應答。”

除了嬰兒型，研究團隊還計劃將基因治療拓展至晚發型龐貝病患者。封志純表示：“未來可進一步探索其在龐貝病的另一類型——晚發型患者中的應用，覆蓋更廣泛人群。”

隨著更多患兒加入臨床試驗，中國研究團隊將繼續監測長期安全性與療效。基因療法不僅為龐貝病治療開辟了新道路，更可能為全球6000多種罕見病提供治療范式。

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