撰文丨易

化療作為癌癥治療的主要手段之一，通過誘導DNA損傷來殺死癌細胞。然而，化療藥物對正常組織的長期影響，尤其是對正常血細胞的DNA損傷和突變累積，目前研究較少。盡管已知化療可能增加繼發性癌癥（如血液系統惡性腫瘤）的風險，并導致心臟、腎臟等器官的長期毒性，但其生物學機制尚不明確。此外，不同化療藥物對正常細胞的突變特征和克隆結構的影響存在差異，但缺乏系統性研究。

近日，威康桑格研究所Michael R. Stratton和Jyoti Nangalia在NatureGenetics期刊上發表 了文章The long-term effects of chemotherapy on normal blood cells，通過全基因組測序（WGS）分析化療對正常血細胞的長期影響，揭示突變負荷、突變特征譜以及造血干細胞（HSPCs）群體結構的變化，為理解化療的遠期副作用提供科學依據。

為了全面評估化療對正常血細胞的長期影響， 作者 設計了一項多層次的基因組學研究，整合了單細胞測序、突變特征分析和克隆動態追蹤等多種技術手段。研究對象包括23名接受過不同化療方案治療的癌癥患者，年齡跨度從3歲到80歲，涵蓋多種癌癥類型，如淋巴瘤、結直腸癌和神經母細胞瘤等。這些患者接受的化療藥物包括烷化劑（如環磷酰胺、苯達莫司汀）、鉑類化合物（如順鉑、卡鉑）、抗代謝藥物（如5-氟尿嘧啶）以及拓撲異構酶抑制劑等。作為對照，研究還納入了9名健康個體的血液樣本，以建立基線突變負荷和克隆結構。

首先， 作者 從化療暴露者和對照組的骨髓或外周血中分離造血干細胞和祖細胞（HSPCs），并通過體外培養擴增單細胞克隆，隨后進行全基因組測序，以精確檢測單個細胞中的體細胞突變。結果顯示，化療藥物在正常血細胞中留下了獨特的突變指紋，且不同藥物的遺傳毒性存在顯著差異。烷化劑誘導了高負荷的T>A突變 [ 特征SBSA、SBSC、SBSD ； SBS（Single Base Substitution） ：單堿基替換突變 ] ， 例如，兩名接受丙卡巴肼治療的霍奇金淋巴瘤患者（PD50308和PD47703）的HSPCs中檢測到超過1000個額外突變，且這些突變在患者兒童時期接受治療時即已發生，表明烷化劑的遺傳毒性效應可以持續數十年。鉑類藥物（如順鉑、卡鉑）則導致了特征性SBSF突變模式，進一步支持了鉑類通過DNA交聯誘發突變的假說。抗代謝藥物5-氟尿嘧啶主要在淋巴細胞中誘導SBSG特征，而在HSPCs和單核細胞中幾乎未檢測到，提示這類藥物對分化中的細胞影響更大。

其次，為了評估化療對造血系統克隆結構的影響， 作者 對6名化療暴露者的589個HSPC克隆進行了深度測序，并構建系統發育樹，以分析克隆擴增的動態變化。此外，還利用流式分選技術分離了B細胞、T細胞和單核細胞等亞群，并通過雙鏈測序（duplex sequencing）提高低頻突變的檢測靈敏度。 結果表明， 化療顯著改變了造血干細胞的克隆結構，加速了克隆造血的進程。長期暴露于高遺傳毒性藥物的個體表現出類似老年人群的克隆結構，即多個攜帶PPM1D或TP53突變的克隆擴增。例如，一名43歲女性（PD37580）在兒童時期接受 Chlorambucil 治療后，其HSPCs中檢測到多個PPM1D突變克隆，這些克隆在化療前即已存在，但化療顯著促進了它們的選擇性擴增。這種克隆結構通常見于70歲以上的健康老年人，但在化療暴露者中可提前數十年出現，提示化療可能 “ 加速 ” 造血系統的衰老。研究還發現，不同化療藥物的遺傳毒性差異顯著：氮芥類烷化劑（如苯達莫司汀）和鉑類（如順鉑）導致的突變負荷最高，而環磷酰胺和奧沙利鉑的突變效應較弱，盡管它們屬于同一藥物類別。這一發現對臨床藥物選擇具有重要指導意義。

綜上所述，本研究 通過全基因組測序揭示了化療藥物會在正常血細胞中留下特征性突變印記，并加速造血干細胞克隆結構的衰老樣改變，不同藥物的遺傳毒性差異顯著，這為評估化療長期風險和改進治療方案提供了重要依據。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02234-x

制版人： 十一

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