前言

2025年5月27日，1類新藥注射用磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊（商品名：瑞坦寧）正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，其是中國首個(gè)超長效原研雙靶止吐針劑，用于預(yù)防成人高度致吐性化療（HEC）引起的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐，為國內(nèi)化療所致惡心嘔吐（CINV）的臨床治療增添了新的有力手段。此次獲批主要基于關(guān)鍵性III期PROFIT研究（NCT05509634）所取得的結(jié)果，該研究曾多次登上MASCC和WCLC等國際學(xué)術(shù)舞臺(tái)，并于2024年12月2日正式刊發(fā)于Journal of Clinical Oncology（IF=42.1）[1]，獲得了學(xué)術(shù)界的一致認(rèn)可。本期醫(yī)脈通深入解讀CINV的臨床診療現(xiàn)狀，并揭秘磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊破解止吐藥物相互作用（DDI）困境的探索與成就。

預(yù)防為主，應(yīng)對(duì)CINV需“治未病”

CINV是化療所產(chǎn)生的最常見的不良反應(yīng)之一，數(shù)據(jù)顯示，70%以上的抗腫瘤治療會(huì)使患者出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐，嚴(yán)重的惡心嘔吐可能導(dǎo)致患者發(fā)生脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)缺乏等病癥，嚴(yán)重影響患者的體能狀態(tài)和精神狀態(tài)，進(jìn)而干擾抗腫瘤治療的正常開展，降低治療總體獲益[2]。

按照不給予預(yù)防處理時(shí)抗腫瘤藥物所致急性嘔吐的發(fā)生率，抗腫瘤藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)可從高至低分為4級(jí)，其中急性嘔吐發(fā)生率＞90%者被認(rèn)為具有高度致吐風(fēng)險(xiǎn)，被稱為高度致吐性化療（HEC）[2]。對(duì)于包括HEC在內(nèi)的CINV，現(xiàn)階段的臨床共識(shí)一致認(rèn)可應(yīng)以預(yù)防為主。《中國抗腫瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預(yù)防和治療指南2023版》指出，預(yù)防性用藥是控制惡心嘔吐的關(guān)鍵，在抗腫瘤治療的第1個(gè)周期開始就應(yīng)預(yù)防性用藥，止吐藥物應(yīng)在每次抗腫瘤藥物開始前使用且覆蓋整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期[2]。

關(guān)于用藥方案，針對(duì)HEC患者人群，現(xiàn)行指南推薦采用包含以NK-1受體拮抗劑（NK-1 RA）聯(lián)合5-ＨT3受體拮抗劑（5-HT3 RA）為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或四聯(lián)止吐方案[2-3]。然而，由于現(xiàn)有治療方案用藥繁瑣、需多次給藥、單一藥物無法覆蓋整個(gè)化療風(fēng)險(xiǎn)期，因此仍有部分CINV患者在接受預(yù)防和解救治療后癥狀仍不能獲得有效控制。因此，臨床亟待更有效的新型治療策略，為腫瘤患者的治療保駕護(hù)航。

護(hù)航化療，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊重塑強(qiáng)效止吐新標(biāo)準(zhǔn)

在探索更佳止吐方案的道路上，我國學(xué)者進(jìn)行了深入的探索。磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊是中國首個(gè)超長效原研雙靶止吐針劑，可同時(shí)阻斷NK-1受體和5-HT3受體，并具有近8天（188小時(shí)）*的超長半衰期。在多中心、隨機(jī)、雙盲、III期PROFIT研究中，研究者對(duì)磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估。該研究共納入全國67家中心的754例惡性實(shí)體瘤患者，入組患者100%均為中國患者，更符合中國臨床實(shí)踐。所有患者均接受以順鉑為基礎(chǔ)的高致吐性化療，在化療前分別接受磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊或福沙匹坦+帕洛諾司瓊聯(lián)合DEX治療。研究的主要終點(diǎn)為第1個(gè)化療周期總體期（0-120小時(shí)）的完全緩解（CR）率，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為第1個(gè)化療周期超延遲期（120-168小時(shí)）的CR率。

研究顯示，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊組對(duì)比對(duì)照組第一周期總體期的CR率達(dá)到非劣效性。此外，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊組在連續(xù)兩個(gè)化療周期急性期以及超延遲期的CR率均超過90%，且第二周期療效較第一周期療效更佳（如圖1所示），取得了止吐“雙90”的突破性成果。

圖1. 兩組患者CR率分析

同時(shí)，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊顯示出對(duì)患者生活質(zhì)量的改善。在第一周期中，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊組的患者NIDL（對(duì)日常生活無影響）比例與對(duì)照組相似，而在第二周期中，與對(duì)照組相比，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊組的延遲期整體域（93.6% vs. 87.8%；名義雙側(cè)P=0.01）、延遲期嘔吐域（95.2% vs. 90.8%；名義雙側(cè)P=0.03）、超延遲期整體域（96.8% vs. 92.9%；名義雙側(cè)P=0.03）、超延遲期惡心域（95.9% vs. 91.1%；名義雙側(cè)P=0.02）的NIDL患者比例均更高，且存在顯著差異，如圖2所示。

圖2. 第一、二周期基于FLIE評(píng)分的NIDL患者比例

安全性分析顯示，兩組安全性相當(dāng)。

錦上添花，助力突破DDI困境

在臨床實(shí)踐中，現(xiàn)有的NK-1 RA藥物通常會(huì)影響細(xì)胞色素P450酶3A4（CYP3A4）的活性，這就可能會(huì)導(dǎo)致DDI的發(fā)生。基于此，無論是中國指南還是NCCN止吐指南均明確指出，應(yīng)注意NK-1 RA對(duì)DEX代謝的影響[2]，并且，添加到患者抗癌方案中的止吐藥物可能存在藥物相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)[3]。

CYP3A4酶是參與臨床藥物代謝的重要肝藥酶，該酶底物眾多，包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、抗腫瘤藥物和抗精神病藥等[4]。已知大量的抗腫瘤藥物通過CYP3A4酶代謝，其中既包括多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、伊馬替尼、長春瑞濱等化療藥物，也包括拉帕提尼和奈拉替尼等小分子TKI[3]。此外，DEX可同時(shí)作為CYP3A4酶的底物和強(qiáng)誘導(dǎo)劑，在傳統(tǒng)三聯(lián)或四聯(lián)止吐方案的應(yīng)用中，多種NK-1 RA均可抑制DEX的正常代謝，從而造成藥物蓄積，增加DEX的血清水平。《中國抗腫瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預(yù)防和治療指南2023版》指出，采用含NK-1 RA的止吐方案時(shí)，應(yīng)適當(dāng)降低地塞米松的劑量，采用多天化療方案時(shí)尤其需要考慮NK-1 RA對(duì)地塞米松代謝的影響[2]。目前，臨床中多選擇將地塞米松劑量減半，然而該策略是否可以降低地塞米松的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間和半衰期仍存爭(zhēng)議[5]，且極大地增加了臨床操作的復(fù)雜性。

而磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊由磷羅拉匹坦（新型NK-1 RA）和帕洛諾司瓊（5-HT3 RA）組合而成，其中的磷羅拉匹坦在人體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為羅拉匹坦，羅拉匹坦并非CYP3A4的抑制劑或誘導(dǎo)劑[1]，不會(huì)影響DEX的血藥濃度[3]。因此，與傳統(tǒng)的NK-1 RA+5-HT3 RA方案相比，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊不會(huì)影響CYP3A4代謝藥物的療效或安全性，可降低因DDI導(dǎo)致的療效降低或毒性增加的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免了DEX的劑量調(diào)整需求，進(jìn)一步優(yōu)化了CINV的用藥管理。

小結(jié)與展望

綜上所述，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊在實(shí)現(xiàn)止吐療效雙超90%的同時(shí)，一針即可覆蓋近8天的CINV風(fēng)險(xiǎn)期，并在生活質(zhì)量方面存在多維度顯著獲益。其通過獨(dú)特的DDI優(yōu)化策略，為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或四聯(lián)止吐方案中的DDI困境帶來了破局新思路，為腫瘤患者安全護(hù)航。基于PROFIT研究的突破性進(jìn)展，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊成功獲批，期待其為中國HEC人群帶來新的止吐福音！

*根據(jù)研究者手冊(cè)，磷羅拉匹坦帕洛諾司瓊輸注后，體內(nèi)羅拉匹坦半衰期188h

參考文獻(xiàn)

[1] ZHOU H, ZHAO Y, ZHANG M, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT[J]. J Clin Oncol, 2025,43(9):1123-1136.

[2] 中國抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì), 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì), 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì),等. 中國抗腫瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預(yù)防和治療指南（2023版）[J]. 中華腫瘤雜志,2024,46(6):481-501.

[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology : Antiemesis. Version 2.2025

[4] 陳欣, 李玉珍, 方翼. CYP3A4代謝藥物的特點(diǎn)及其多態(tài)性的研究現(xiàn)狀[J]. 中國藥房,2010,21(22):2097-2099

[5] Shimamoto F, Goto M, Terazawa T, et al. Pharmacokinetics of Dexamethasone when Administered with Fosaprepitant for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting and Differences in Dose-Dependent Antiemetic Effects[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP, 2021, 22(3): 871.

編輯：Babel

審校：Arrival

排版：Kenken

執(zhí)行：Aurora

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