淋巴瘤是發(fā)病率最高的血液腫瘤（也稱“血癌”）之一，中國每年的新發(fā)病例已超過9萬例。淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，后者更多見。

其中，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見的非霍奇金淋巴瘤類型(占25%~50%)，據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，中國彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者到2030年將達(dá)到29.7萬人。這是一種來源于成熟B細(xì)胞的侵襲性腫瘤，會(huì)像野草般在淋巴結(jié)、脾臟、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟/胃腸道臟器、肺等重要臟器蔓延，患者常出現(xiàn)頸部和腹部無痛性腫塊、體重驟降、反復(fù)發(fā)熱等癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí){生命。

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雖然傳統(tǒng)的一線治療（放化療）能讓60%~70%的患者獲得5年以上的生存期，而且50%~60%的患者有望獲得并維持完全緩解（即“腫瘤幾乎完全消失”），但約30%~40%的患者會(huì)在治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，10%的患者屬于難治類型（即治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，或治療期間無明顯療效）。

當(dāng)疾病發(fā)展到復(fù)發(fā)難治階段時(shí)，將面臨更大的困境。自體或異基因造血干細(xì)胞移植（俗稱“骨髓移植”）是重要的二線治療手段之一，但需要其他二線治療（主要是二線化療）后達(dá)到完全或部分緩解才能進(jìn)行，而不少患者的年齡、身體狀況不符合移植條件，或是治療后未達(dá)到部分緩解、甚至發(fā)生了疾病進(jìn)展，因而不適合進(jìn)行“骨髓移植”。在骨髓移植之外，近年還出現(xiàn)了幾種包括T細(xì)胞介導(dǎo)治療在內(nèi)的靶向療法，但部分患者仍可能面臨“治無可治”的困境，亟需更多突破性療法以改善治療結(jié)局。

近期一款新型抗癌藥的獲批，為這類患者的治療困境打開了新的局面。2025年7月2日，注射用鹽酸伊吡諾司他（商品名：貝特琳）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)上市，單藥適用于既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

伊吡諾司他是一款磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/組蛋白去乙酰化酶（HDAC）雙靶點(diǎn)抗癌藥。這兩種酶在多種惡性腫瘤中都存在異常激活，兩者協(xié)同作用讓癌細(xì)胞瘋狂增殖。其中，PI3K就像是癌細(xì)胞的“電臺(tái)通訊員”，能發(fā)出“瘋狂擴(kuò)張信號(hào)”，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長、遷移和侵襲等過程；而HDAC則是癌細(xì)胞的“監(jiān)聽員”，它們會(huì)刪減、屏蔽內(nèi)部的“善意信號(hào)”（通過表觀遺傳修飾、抑制抑癌基因的表達(dá)）、讓抑癌基因無法阻止癌細(xì)胞的“瘋狂擴(kuò)張計(jì)劃”。

而伊吡諾司他如同一位“雙槍射擊手”，可以同時(shí)瞄準(zhǔn)并擊中PI3K和HDAC這兩個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，既能切斷腫瘤的“瘋狂擴(kuò)張信號(hào)”，又能讓“善意信號(hào)”重現(xiàn)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞“畏罪自殺”（發(fā)生自噬），從而產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，抑制癌細(xì)胞的生長。相比單靶點(diǎn)PI3K抑制劑或HDAC抑制劑，這款藥物在多種血液瘤及實(shí)體瘤中活性顯著提高，顯示出廣譜抗腫瘤活性。

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在推進(jìn)本次獲批的關(guān)鍵2b期臨床試驗(yàn)中，伊吡諾司他交出了一份亮眼的成績(jī)單：排除背景數(shù)據(jù)偏差后，54.6%的患者腫瘤顯著縮小；和現(xiàn)有系統(tǒng)化療方案相比，接受伊吡諾司他治療后，中位總生存期實(shí)現(xiàn)了翻倍（化療組一半人至少活過4~4.7個(gè)月，而伊吡諾司他組這一數(shù)值為8.8個(gè)月）。更令人振奮的是，在出現(xiàn)腫瘤縮小（即獲得緩解）的患者中，中位總生存期更是延長到了18個(gè)月（即1年半）。

此前已經(jīng)完成的2a期臨床數(shù)據(jù)也相當(dāng)亮眼。2期推薦劑量（22.5 mg/m2）下，在接受伊吡諾司他作為三線及以上治療、完成至少一次腫瘤評(píng)估的參與者中，50%的人腫瘤明顯縮小或消失（即客觀緩解），共有66.7%的人達(dá)到了腫瘤穩(wěn)定、縮小甚至消失或是腫瘤不再明顯增大（即疾病控制）。值得一提的是，其中2名參與者先前接受過CAR-T治療、再經(jīng)伊吡諾司他治療后，1人腫瘤幾乎全消失（即完全緩解），還有1人腫瘤明顯縮小（即部分緩解）。

特別值得一提的是，伊吡諾司他的2期臨床試驗(yàn)中，難治性患者占比高達(dá)91.3%，遠(yuǎn)高于同類適應(yīng)癥藥物臨床研究中的難治人群比例。

要知道，和預(yù)后相對(duì)更好、生存期相對(duì)更長的復(fù)發(fā)性患者相比，這些難治性患者往往對(duì)化療和其他藥物治療不敏感，預(yù)后更差，疾病進(jìn)展快。而在這樣的情況下，伊吡諾司他仍然在難治性患者群體中表現(xiàn)出了較高的應(yīng)答率和較長的生存期，患者獲益明顯，顯示出獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。尤其在那些此前接受CAR-T治療和雙抗治療都以失敗告終的“頑固難治患者”中，伊吡諾司他依然能讓67%以上的患者腫瘤明顯縮小，展現(xiàn)出突破治療瓶頸的潛力。

相信未來，隨著越來越多研究的推進(jìn)，“腫瘤穩(wěn)定、縮小或消失”的奇跡有望在更多復(fù)發(fā)或難治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤病友身上重現(xiàn)。

參考資料

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[2]中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤診療指南2025. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2025,4.

[3]淋巴瘤診療指南（2022年版）. Retrieved Jul 21，2025 from https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202204/0c1f7d3aca0545abbeb02030ce255930/files/1732863055082_17747.pdf

[4]國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)注射用鹽酸伊吡諾司他上市.Retrieved Jul 21，2025 from https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250702173635129.html

[5]必貝特醫(yī)藥全球首創(chuàng)（First-in-Class）雙靶點(diǎn)抗癌藥BEBT-908獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市.Retrieved Jul 21，2025 from https://mp.weixin.qq.com/s/panFEZ5Dc17X1JN4nuYYsA

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[8]必貝特醫(yī)藥First-in-Class新藥雙利司他NDA獲受理.Retrieved Jul 21，2025 from https://mp.weixin.qq.com/s/QVAgyYsEAO4gSZ6udv-Ivg

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