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革新骨髓保護(hù)策略，曲拉西利助力腫瘤患者完成足量化療

化療作為腫瘤治療的基石，在全球范圍內(nèi)仍扮演著不可替代的角色。盡管近年來靶向治療和免疫治療取得了顯著進(jìn)展，但化療在腫瘤綜合治療中的地位依然不可撼動。靶向治療僅適用于特定基因突變或分子標(biāo)志物的患者，且伴隨耐藥問題的出現(xiàn)，其療效可能隨時間減弱；免疫治療雖然為部分患者帶來長期生存獲益，但總體響應(yīng)率有限。相比之下，化療因其廣譜抗腫瘤特性，成為多數(shù)腫瘤患者的治療基礎(chǔ)。尤其在聯(lián)合治療模式中，化療與免疫治療的協(xié)同作用（如化療增敏免疫微環(huán)境）進(jìn)一步鞏固了其核心地位。此外，許多常見腫瘤（如胰腺癌、膽道系統(tǒng)腫瘤、胃癌等）仍缺乏有效的靶向或免疫治療選擇，化療幾乎是這些患者的唯一系統(tǒng)性治療手段。因此，化療的優(yōu)化與革新仍是腫瘤治療領(lǐng)域的重要課題。

隨著人口老齡化和癌癥發(fā)病率上升，GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，到2040年全球接受化療人數(shù)預(yù)計較2018年增長53%，達(dá)到1500萬人，其中中國患者將占27.8%，高達(dá)420萬例[1] 。這一增長趨勢凸顯了化療在癌癥治療中的持續(xù)重要性，同時也帶來了如何優(yōu)化化療效果、減少不良反應(yīng)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本文將系統(tǒng)梳理化療在腫瘤治療中的地位、足量足療程化療對患者生存獲益的關(guān)鍵作用、當(dāng)前化療實施中的主要障礙，以及新型骨髓保護(hù)藥物曲拉西利為代表的解決方案如何為化療患者帶來新的希望。

化療的不可替代地位與未來需求增長

化療歷經(jīng)數(shù)十年發(fā)展，依然是多種惡性腫瘤治療的"中流砥柱"。從最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)來看，肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌將成為2040年化療需求增長最多的三大癌種，中國作為人口大國，在全球化療需求版圖中占據(jù)突出位置，預(yù)計到2040年將承擔(dān)全球近三分之一的化療需求，這一數(shù)字背后是數(shù)百萬家庭的健康期望和對醫(yī)療系統(tǒng)的嚴(yán)峻考驗。

化療在腫瘤治療中的核心地位源于其獨(dú)特的作用機(jī)制和廣譜抗腫瘤特性。與靶向治療和免疫治療不同，化療通過干擾細(xì)胞分裂過程無差別殺傷快速增殖的癌細(xì)胞，這一特點使其對大多數(shù)惡性腫瘤有效。在實體瘤治療中，化療可貫穿全程：作為新輔助治療縮小腫瘤、輔助治療清除微轉(zhuǎn)移灶、晚期姑息治療。因其廣泛的適應(yīng)癥范圍，化療始終是各腫瘤指南推薦的基礎(chǔ)治療手段。

臨床價值方面，化療的療效已被大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)所證實。一項發(fā)表在

Oncologist

足量化療的生存獲益與現(xiàn)實困境

劑量強(qiáng)度與腫瘤治療效果之間的關(guān)聯(lián)已成為腫瘤學(xué)研究的重要發(fā)現(xiàn)。早期乳腺癌試驗者協(xié)作組（EBCTCG）的一項里程碑式META分析為此提供了有力證據(jù)[3]。該研究納入26項隨機(jī)試驗中的37，298名早期乳腺癌患者，比較了每兩周一次(高劑量)與標(biāo)準(zhǔn)每三周一次化療方案的療效差異。結(jié)果顯示，高劑量方案可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險，這一發(fā)現(xiàn)改變了早期乳腺癌的治療實踐，凸顯了化療劑量和時間強(qiáng)度對治療效果的決定性影響。

然而，真實世界中的化療實施情況卻遠(yuǎn)未達(dá)到理想狀態(tài)。一項基于美國腫瘤學(xué)電子健康記錄的大規(guī)模回顧性研究揭示了這一嚴(yán)峻現(xiàn)實[4]。該研究納入16，233名接受化療的不同腫瘤類型患者，評估了RDI<85%的發(fā)生率。結(jié)果令人震驚：結(jié)直腸癌患者中RDI不足比例高達(dá)87.6%，NSCLC為82.1%，卵巢癌66.9%，霍奇金淋巴瘤64.1%，非霍奇金淋巴瘤52.6%，即使在管理相對規(guī)范的乳腺癌中也達(dá)到44.8%。這些數(shù)據(jù)表明，超過半數(shù)的實體瘤患者未能接受足量化療，嚴(yán)重影響了治療效果。

化療劑量不足主要表現(xiàn)為三種形式：劑量延遲（與標(biāo)準(zhǔn)給藥日相比延遲≥7天）、劑量減少（藥物劑量降低≥15%）和劑量遺漏（未使用標(biāo)準(zhǔn)方案中的藥物）。同一研究顯示[4]，不同化療方案中，劑量延遲發(fā)生率為22.9%-88.4%，劑量減少為22.3%-93.1%，劑量遺漏為14.7%-87.6%。這種普遍的劑量調(diào)整對患者生存產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。一項針對192例卵巢癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)[5]，44.8%的患者發(fā)生了化療調(diào)整（包括提前停用、延遲≥24小時、劑量減少等），這些患者的平均無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）較無調(diào)整組顯著縮短19.5個月和19.7個月，降幅分別達(dá)48.1%和33%。

化療周期延遲的負(fù)面影響同樣觸目驚心。一項納入793例早期乳腺癌患者的研究顯示[6]，化療延遲≥2個周期會使疾病無進(jìn)展生存期（DFS）縮短風(fēng)險增加107%，OS縮短風(fēng)險增加70%；而延遲≥15天則使DFS和OS風(fēng)險分別增加77%和49%。對于結(jié)直腸癌患者，英國全國人群真實世界研究顯示[7]，未完成FOLFOX周期患者的死亡風(fēng)險最高可增加118%，未完成CAPOX周期患者風(fēng)險增加102%。然而，現(xiàn)實中僅約半數(shù)III期結(jié)直腸癌患者完成了全部輔助化療周期，這一現(xiàn)狀亟需改變。

骨髓抑制：化療實施的主要障礙與現(xiàn)有防治局限

骨髓抑制（CIM）是導(dǎo)致化療劑量不足和延遲的首要原因。中國抗癌協(xié)會調(diào)研數(shù)據(jù)顯示[8]，我國化療患者CIM總體發(fā)生率高達(dá)44.2%，其中二/三系血細(xì)胞減少占36.4%，三系減少占11.2%。骨髓抑制不僅增加了感染、出血等風(fēng)險，更直接影響了化療的順利實施：中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致37.3%的患者需要降低化療劑量，39.1%的患者不得不推遲化療周期。

一項針對214名結(jié)直腸癌患者的回顧性研究具體分析了計劃外化療延遲的原因[9]。在124個延遲周期中，中性粒細(xì)胞減少占43.5%，血小板減少占16.1%，兩者合計近60%，遠(yuǎn)高于其他原因。34%的患者在第2-6周期治療期間至少經(jīng)歷一次因血細(xì)胞減少導(dǎo)致的延遲。這些數(shù)據(jù)一致表明，骨髓抑制是化療規(guī)范實施的最大"攔路虎"。

當(dāng)前臨床針對CIM的防治措施主要包括三大類：針對中性粒細(xì)胞減少的粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、針對血小板減少的重組人白介素-11（rhIL-11）和重組人血小板生成素（rhTPO），以及針對貧血的促紅細(xì)胞生成素類藥物（ESA）和輸血等。然而，這些傳統(tǒng)干預(yù)存在明顯局限性：G-CSF可能導(dǎo)致10%-30%患者發(fā)生骨痛[10]，rhIL-11隨著劑量增加心臟毒性和水腫風(fēng)險上升，而ESA則可能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。更關(guān)鍵的是，這些措施多在骨髓抑制發(fā)生后使用，屬于"亡羊補(bǔ)牢"式的被動應(yīng)對，即使采用這些措施，仍有超過58.3%的患者出現(xiàn)骨髓抑制[9]，影響化療正常進(jìn)行。

患者主觀因素同樣不容忽視。一項針對乳腺癌患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[11]，與其他治療手段相比，患者對化療的恐懼最為強(qiáng)烈，且這種恐懼不隨時間推移而減弱。化療導(dǎo)致的脫發(fā)、骨髓抑制相關(guān)疲勞、日常生活能力下降等問題，進(jìn)一步加劇了患者的心理負(fù)擔(dān)和治療不依從性。調(diào)查顯示[12-13]，骨髓抑制顯著影響患者完成日常任務(wù)、工作能力、社交活動及家庭關(guān)系，這些"隱形"傷害常被臨床忽視，卻真實影響著治療決策和效果。

曲拉西利：從源頭預(yù)防骨髓抑制的突破性進(jìn)展

曲拉西利的出現(xiàn)為CIM預(yù)防帶來了革命性變化。不同于傳統(tǒng)治療在骨髓損傷后的補(bǔ)救措施，曲拉西利創(chuàng)新性地采用"防患于未然"的策略。其作用機(jī)制是通過短暫抑制CDK4/6，使造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期G1期，進(jìn)入暫時的"休眠"狀態(tài)，從而避免化療藥物對這些快速增殖細(xì)胞的殺傷[14]。這種源頭保護(hù)機(jī)制可同時保護(hù)中性粒細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞三系造血功能，突破了傳統(tǒng)方法只能針對單一血細(xì)胞系的局限。

三項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究的匯總分析證實了曲拉西利的卓越效果[15]。在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者中，曲拉西利使嚴(yán)重（4級）中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率顯著降低41.5%，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、G-CSF使用、3/4級貧血和血小板減少發(fā)生率也明顯下降。更重要的是，曲拉西利組僅8.9%患者需要化療減量，遠(yuǎn)低于安慰劑組的30.3%；減量周期數(shù)也從9.3個降至2.8個，有力保障了足量化療的實施。此外，曲拉西利還顯著降低了脫發(fā)、腹瀉等不良反應(yīng)，改善了患者生活質(zhì)量。

在難治性三陰性乳腺癌（TNBC）治療中，曲拉西利同樣展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。一項全球Ⅱ期研究顯示[16]，曲拉西利聯(lián)合化療可延長患者中位OS達(dá)7.2個月，降低死亡風(fēng)險63%。值得注意的是，無論患者PD-L1狀態(tài)如何，均能從中獲益：PD-L1陰性患者中位OS從13.9個月延長至17.8個月；PD-L1陽性患者從10.5個月大幅提升至32.7個月。這些數(shù)據(jù)表明，通過保護(hù)骨髓功能、保障足量化療，曲拉西利間接增強(qiáng)了抗腫瘤效果。

最新臨床探索還將曲拉西利應(yīng)用擴(kuò)展至抗體偶聯(lián)藥物（ADC）治療領(lǐng)域。一項戈沙妥珠單抗聯(lián)合曲拉西利治療TNBC的Ⅱ期研究顯示[17]，與歷史數(shù)據(jù)相比，加用曲拉西利后任何級別和3/4級骨髓抑制相關(guān)不良事件發(fā)生率均顯著降低，腹瀉、脫發(fā)等非血液學(xué)毒性也有所改善。這一創(chuàng)新組合既保留了ADC的抗腫瘤活性，又減輕了骨髓毒性，為晚期患者提供了更耐受的治療選擇。

優(yōu)化化療管理：從理念到實踐的系統(tǒng)工程

化療管理的優(yōu)化需要多層面系統(tǒng)推進(jìn)。在理念層面，必須確立"預(yù)防優(yōu)于治療"的原則，將骨髓保護(hù)前移至化療前評估和規(guī)劃階段。臨床實踐中，應(yīng)對患者進(jìn)行中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱風(fēng)險分層，對高?；颊呖紤]一級預(yù)防。同時，需重視患者教育和心理支持，減輕對化療的恐懼，提高依從性。

在治療監(jiān)測方面，建立動態(tài)評估機(jī)制至關(guān)重要。包括：化療前全面評估患者基礎(chǔ)狀況和風(fēng)險因素；治療中密切監(jiān)測血常規(guī)和臨床癥狀；及時識別和處理骨髓抑制早期征兆。這種全程管理模式有助于最大限度減少計劃外治療中斷。

隨著曲拉西利等創(chuàng)新藥物的臨床應(yīng)用，化療管理正進(jìn)入新時代。目前曲拉西利已獲中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于ES-SCLC患者，并被CSCO小細(xì)胞肺癌指南（2024版）、NCCN臨床實踐指南（2024.V4版）等多個權(quán)威指南推薦[18-19]。其應(yīng)用前景不僅限于小細(xì)胞肺癌，在TNBC等其他癌種中也展現(xiàn)出廣闊潛力。

未來，化療優(yōu)化還需更多真實世界證據(jù)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究支持。如何在保障療效的同時減輕患者負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量，如何平衡創(chuàng)新藥物成本與長期獲益，都是需要深入探索的方向。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，基于生物標(biāo)志物的個體化化療方案和骨髓保護(hù)策略也將成為研究熱點。

專家簡介

金波 教授

• 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 副主任 教授
  

• 中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤學(xué)分會常委
  

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科專委會常委
  

• 中國抗癌協(xié)會老年腫瘤專委會常委
  

• 中國抗癌協(xié)會間皮瘤專委會委員
  

• 中國醫(yī)學(xué)教育協(xié)會腫瘤免疫治療專委會常委
  

• 中國抗衰老促進(jìn)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會副主任委員
  

• CSCO心臟病學(xué)專委會常委
  

• CSCO小細(xì)胞肺癌專委會委員
  

• CSCO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專委會委員
  

• CSCO血管靶向?qū)Ｎ瘯瘑T
  

• cswog 肺癌專業(yè)委員會常委
  

• 北京腫瘤防治研究會肺癌專委會副主任委員
  

• 北京腫瘤防治研究會免疫專委會副會長
  

• 北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會肺癌青委會常委
  

• 遼寧省肺癌規(guī)范化診療質(zhì)控專委會委員

參考文獻(xiàn)：

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[19]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2024.

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