作者｜灰兔子

肺癌是一種細胞疾病，從肺組織的上皮細胞轉化成癌細胞開始，隨著時間的推移，逐漸形成原發性腫瘤腫塊，繼而腫塊長大并侵入其他組織，甚至擴散到肺和身體其他組織的惡性腫瘤。肺癌被稱為癌癥之王，發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。

2015年，我國新增肺癌患者78萬，其中85%的肺癌患者發現時已是晚期，在無主動介入篩查及預防下肺癌幾乎無解。每100名肺癌晚期患者，5年后仍能存活的不超過20名，肺癌早期沒有任何癥狀，有癥狀時已經是晚期。

01 肺癌的病因

肺癌如此可怕，那么肺癌又是如何引起的呢，吸煙及二手煙是引發肺癌的主要因素，該論斷在學界已是公論，除了吸煙之外，外界環境如：粉塵、汽車尾氣、空氣污染、慢性炎癥和慢性肺炎及肺的纖維化等疾病也會引發肺癌，家族遺傳因素是肺癌發生的重要危險因素之一，另外對于40歲以上的人群肺癌更加偏愛于男性。

02 肺癌的癥狀和篩查

多年來，人們一直寄希望于通過研究肺癌的早期癥狀來發現早期肺癌，但是令人遺憾的是，肺癌早期根本沒有癥狀，一旦出現了癥狀，例如刺激性的干咳，痰中帶血，聲音嘶啞和肩膀疼痛等，此時的肺癌早已不是早期，所以想通過癥狀來發現早期肺癌是根本不靠譜的。

但是人們可以通過其它方法來發現早期肺癌，那就是癌癥篩查。癌癥篩查不等同于體檢，很多人都抱怨：“年年體檢，年年正常，但是肺癌晚期還是找上門”。這是因為一般的體檢只是做胸片和腫瘤標記物，而這兩項檢查是無法發現早期肺癌的，對于肺癌的高危人群而言，正確的腫瘤篩查方法應當是每年一次簡簡單單的低劑量螺旋CT（Low-dose computed tomography，LDCT），這是目前已知的發現早期肺癌的最好篩查方法。

03 篩查人群

肺癌篩查應在肺癌高風險人群中進行。肺癌高風險人群介于（50～74）歲，且至少符合以下條件之一：

3.1. 吸煙包年數[每天吸煙的包數（每包20支）×吸煙年數]不少于30（包年），包括曾經吸煙不少于30（包年），但戒煙不足15年；

3.2. 與1共同生活或同室工作被動吸煙超過20年；

3.3. 有慢性阻塞性肺病（COPD）或彌漫性肺纖維化病史；

3.4. 有職業暴露史不少于一年，包括暴露于石棉、氡、鈹、鉻、鎘、硅、煤煙和煤煙灰；

3.5. 有一級親屬（父母、子女及兄弟姐妹）確診肺癌。

04 低劑量螺旋CT（LDCT）篩查結果

低劑量螺旋CT是臨床上常用的一種CT檢查的類型，掃查的時候是以普通的CT為基礎，降低掃描參數而進行檢查的一種方式，比如它降低了管電流和管電樣，正是因為優化了參數，所以對人體的輻射量也是比較低的，通常用于人群的篩查，或者是對射線比較敏感的人群的檢查。

低劑量胸部CT是發現早期肺癌的最有效的方法，其敏感度是常規胸片的 4-10 倍，可以檢出早期周圍型肺癌。國際早期肺癌行動計劃數據顯示，低劑量胸部CT 年度篩查能發現85% 的I期周圍型肺癌，術后10年預期生存率達92%，可以降低整體肺癌死亡率20%左右。

基線篩查結果的管理和隨訪應符合下列規定：

4.1.無肺內非鈣化結節檢出（陰性），則進入下年度篩查；

4.2. 檢出的非實性結節平均直徑< 8.0 mm，或者實性結節/部分實性結節的實性成分平均直徑< 6.0 mm，則進入下年度篩查；

4.3. 檢出的6.0 mm ≤實性結節或者部分實性結節的實性成分平均直徑< 15.0 mm，或者8.0 mm ≤非實性結節平均直徑< 15.0 mm，宜3個月后復查；對其中的實性結節或者部分實性結節，如影像科醫師認為具有明確惡性特征，宜進行多學科會診，根據會診意見決定是否行臨床干預。

4.4．檢出的實性結節、部分實性結節的實性成分或者非實性結節平均直徑不小于15.0 mm，宜選擇以下兩種方案：

（a）抗炎治療后1個月或無需抗炎治療1個月后復查，復查時根據下列情況進行處理及隨訪：(1) 結節完全吸收，則進入下年度篩查；(2) 結節部分吸收，宜3個月后再復查。復查時若結節部分吸收后未再增大，則進入下年度篩查；若結節部分吸收后又增大，宜進行多學科會診，根據會診意見決定是否行臨床干預；(3) 結節未縮小，宜進行多學科會診，根據會診意見決定是否行臨床干預或（3～6）月后再復查；

（b）實性和部分實性結節進行活檢或PET-CT檢查，并根據下列情況進行處理及隨訪：

（a）陽性，宜進行多學科會診，根據會診意見決定是否行臨床干預；

（b）陰性或不確定性質，宜3個月后復查。復查時若結節不變或增大，宜進行多學科會診，根據會診意見決定是否行臨床干預；若結節縮小，則進入下年度篩查。

4.5．可疑氣道病變，如管腔閉塞、管腔狹窄、管壁不規則及管壁增厚；與支氣管關系密切的肺門異常軟組織影；可疑阻塞性炎癥、肺不張及支氣管黏液栓等，宜進行痰細胞學或纖維支氣管鏡檢查，根據下列情況進行處理及隨訪：

（a）陽性，宜進行多學科會診，根據會診意見決定是否行臨床干預；

（b）陰性，進入下年度篩查。

4.6．多發肺結節處理原則以其中最嚴重的病灶的處理原則為標準。

05 肺癌診斷

肺癌早期根本沒有癥狀，一旦出現了癥狀，例如刺激性的干咳，痰中帶血，呼吸困難，聲音嘶啞和肩膀疼痛等，應及時去醫院檢查。醫院的診斷方法一般有：

5.1.實驗室檢查如血常規、肝腎功能及其他必要的生化免疫等檢測和凝血功能檢測。

5.2.血清學腫瘤標志物檢測：目前美國臨床生化委員會和歐洲腫瘤標志物專家組推薦常用的原發性肺癌標志物 有癌胚抗原（CEA），神經元特異性烯醇化酶（NSE），細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP），以及鱗狀上皮細胞癌抗原（SCCAg）等。以上腫瘤標志物聯合使用，可提高其在臨床應用中的敏感度和特異度。

臨床診斷時可根據需要檢測肺癌相關的腫瘤標志物，行輔助診斷和鑒別診斷，并了解肺癌可能的病理類型。

a.小細胞肺癌（SCLC）：NSE和ProGRP是輔助診斷SCLC 的理想指標。

b.非小細胞肺癌（NSCLC）：在患者的血清中，CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于NSLCL的診斷。一般認為SCC和CYFRA21-1對肺鱗癌有較高的特異性。

若將 NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCCAg等指標聯合檢測，可提高鑒別 SCLC 和 NSCLC 的準確率。

5.3.影像學檢查

肺癌的影像檢查方法主要包括：X 線胸片、CT、MRI、超聲、核素顯像、PET -CT等方法。主要用于肺癌診斷和鑒別診斷、分期和再分期、評估手術可切除性、療效監測及預后評估等。影像學檢查是無創檢出和評價腫瘤的最佳方法，影像學信息使臨床醫師對于腫瘤預后的判斷和治療決策的制訂都更有把握。在肺癌的診治過程中，應根據不同的檢查目的，合理、有效地選擇一種或多種影像學檢查方法。

06 肺癌分期

肺癌分期是醫生對癌癥進展和擴散的程度進行評估。然后醫生根據癌癥的進展程度來制定進一步檢查和治療方案。所以，分期對治療方案的制定非常重要，每個人的病情不一樣，沒有一個單一的分期適合所有人。

從大的類型來分，肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。從整體來看，小細胞肺癌的治療效果遠遠差于非小細胞肺癌。

非小細胞肺癌的嚴重程度，要看它的分期。早、中、晚期只是籠統的說法，在醫學上有更科學的描述方法。最常用于描述非小細胞肺癌生長和擴散程度的是TNM分期系統。

腫瘤（T）– 代表原發腫瘤，描述腫瘤的大小以及癌癥已擴散到肺組織的程度。腫瘤可以從 T1a（描述在1cm以下的腫瘤）分級到 T4（描述大于7cm的腫瘤）。

淋巴 (N)——代表淋巴結擴散，描述腫瘤是否已經擴散到附近的淋巴。淋巴可以從 N0（表示沒有擴散）分級到N3（表示癌癥已擴散到身體的其他部位，例如胸部或鎖骨的另一側）。

轉移性 (M)——描述癌癥是否已經擴散到肺部以外的身體其他區域。轉移性分級范圍為從 M0 （即沒有擴散）到M1c（即癌癥已擴散到身體其他器官并產生更多腫瘤）。

小細胞肺癌由于它進展快，擴散轉移早的特點，臨床上更多采用的是二分期系統，即將小細胞肺癌分為局限期和廣泛期。

07 肺癌的治療

肺癌的早期發現對與肺癌的治療具有重要意義，絕大多數的早期肺癌都是可以通過治療有效控制的，如果發現早期肺癌，應當選擇正規醫院進行規范化的臨床治療，對于早期的非小細胞肺癌患者，應當爭取手術切除獲得最好療效，此時的治療重點在于快和早，越早發現，越快治療，效果越好，痊愈的可能性越大。

對于局部晚期，應當是多種治療方案相結合的綜合治療，如手術治療，化療，放療，靶向治療和免疫治療等。如果控制得當，避免轉移，則生存率會大大的提高，對于已經遠處轉移的患者，也應當積極的采取治療，以化療，靶向治療和免疫治療等全身治療為主，此時信心遠比治療本身更重要。

對于肺癌患者來講，早期低劑量螺旋CT檢查格外重要，早篩查，早治療，早痊愈，總體而言，對于肺癌的預防，高危人群除自身所處環境的改善，積極做好癌癥篩查之外，戒煙與篩查同樣重要，數字不會騙人，畢竟人生的保險只有一次，

靶向治療和免疫治療藥物是肺癌兩大主流治療藥物，其中靶向治療藥物又分為小分子和大分子藥物。小分子靶向治療藥物，主要用于EGFR、ALK、MET突變等NSCLC的治療，大分子靶向治療藥物主要是指VEGF/VEGFR單抗，免疫治療藥物是無明顯驅動基因患者的較好選擇，主要指PD-1/PD-L1。

08 靶向治療藥物

靶向治療是一種癌癥治療方法，使用旨在“靶向”癌細胞的藥物，而且不會對傷害正常細胞。靶向藥物的副作用遠遠小于化療，療效則遠勝化療，提升患者生存期限的同時，生活質量也能得以維持。通俗來說，化療是低效高毒，靶向藥物則是高效低毒。

根據國家癌癥中心統計，2015年中國新發肺癌患者78萬，且以2%-3%的年增長率增加，其中85%是非小細胞肺癌（包括肺腺癌、鱗癌和大細胞未分化癌等），其中EGFR基因突變比例為28.20%，KRAS突變比例為6.00%，ALK為5.60%，ROS1為1.90%。

EGFR激活突變的非小細胞肺癌，其靶向治療取得了巨大的進展，包括EGFR靶向小分子藥和單克隆抗體。目前EGFR靶向小分子藥已經發展了4代，1-3代靶向藥已經在臨床廣泛應用，而第四代靶向藥正已經在進行臨床試驗。相關往期文章鏈接附于下：

第一代藥物包括吉非替尼，厄洛替尼和?？颂婺?/strong>；第二代藥物包括阿法替尼和達可替尼；第三代藥物包括奧希替尼，阿美替尼和伏美替尼。使用這些藥物不可避免會產生耐藥性突變，第三代藥物主要的耐藥突變也是C797S，這需要第四代EGFR靶向藥克服，前三代抑制劑都是靶向催化位點，第四代是靶向變構位點。在研第四代藥物非常多，不過多數處于早期研究階段，目前只有兩個藥物發表了初步的人體試驗數據，分別是BLU-945和BBT-176。

但是E GFR 是一個易突變基因，使用這些靶向 EGFR 的小分子藥物或早或晚都會出現耐藥，所以需要使用新技術如蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs），溶酶體靶向嵌合體（LYTACs）和抗體偶聯藥物（ADCs）等 。

①蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）：是近幾年非?；鸬囊婚T技術，它包括三個部分，一部分結合靶標蛋白，一部分結合E3連接酶以及連接這兩個部分之間的連接鏈。

目前已經有很多EGFR的PROTACs被報道，包括基于CRBN配體的PROTAC，基于VHL配體的PROTAC，基于IAPs的PROTAC 和靶向EGFR/PARP雙靶點PROTAC降解劑。

2023年1月10日，海思科自主研發的口服EGFR-PROTAC小分子抗腫瘤藥物HSK40118的臨床試驗申請獲得國家藥品監督管理局受理，成為國內首家申報EGFR PROTAC臨床的國內藥企。

國外企業C4 Therapeutics在EGFR PROTAC布局較為靠前，其針對EGFR L858R突變的降解劑CFT8919已經申報臨床。

不過，目前EGFR PROTAC藥物仍然處于早期臨床階段，最終能否成功解決EGFR耐藥問題，還需要時間證明。

近期，Malek等人在cell chemical biology上報道了不同于常規概念的EGFR的PROTACs。以前都是認為PROTACs需要招募E3連接酶到靶標蛋白附近，使其形成穩定的三元復合物，但是Malek等人發現E3連接酶和EGFR不需要形成穩定的蛋白-蛋白相互作用，PROTAC也可以降解EGFR1。

他們觀察到三元復合物中突變EGFR相對于配體結合狀態（0 < PF < 1）的強烈不穩定。這意味著EGFR：GNE-579接口必須重新排列以與VBC形成三元復合體，這導致相對EGFR的自由能量增益。這也意味著EGFR和VBC不直接相互作用，而是通過GNE579松散連接，支持穩定PPI可能不是生產性三元復合物的要求的觀點。

②溶酶體靶向嵌合體（LYTACs）：2020年，Bertozzi等人開發了一種名為溶酶體靶向嵌合體（LYTACs）的新方法，以促進細胞外蛋白的降解，包括分泌蛋白、細胞表面受體和膜蛋白，通過溶酶體途徑。LYTAC系統包括2個主要部分，一部分是與待降解的底物蛋白對應的特異性抗體，可以特異性的結合需要降解的底物蛋白；另一部分是能與溶酶體靶向受體（LTRs）結合的含M6P支鏈的NCA聚糖肽（n=20~90），保證另一端的底物蛋白可以隨著LTR一起進入溶酶體然后完成降解。

Bertozzi等人選擇FDA批準的EGFR抗體藥物西妥昔單抗來制造LYTAC，導致HeLa細胞中70%的EGFR降解。在第二代LYTACs中，通過基于DBCO-疊氮化物的點擊反應，將與新受體去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結合的三能N-乙酰半乳糖胺（tri-GalNAc）基序與西妥昔單抗融合。這種基于配體的西妥昔單抗不僅表現出與第一代相當的EGFR降解，而且還實現了細胞類型選擇性。LYTACs的設計增強了對膜/細胞外蛋白的抑制，并帶來了基于抗體的治療的革新2。

③ 抗體偶聯藥物 （ Antibody-drug conjugates，ADC）：一類融合了抗體與小分子細胞毒素兩種組分的新興藥物，包括人源化/人源單克隆抗體 （mAb）、 細胞毒性荷載 （Cytotoxic payload或warhead）以及 連接子 （Linker）三部分組成。

EGFR靶點屬于ADC藥物研究較熱靶點，EGFR 靶點全球共有20 多個 EGFR-ADC 項目，其競爭度相對激烈。

單克隆抗體“40H3”在癌細胞上過表達時與EGFR vIII和全長EGFR結合。為了產生候選的細胞毒性抗體 - 藥物偶聯物（ADC），Antignani等人通過添加小分子量有效載荷，包括兩種微管蛋白修飾劑、兩種拓撲異構酶抑制劑和吡咯基苯二氮卓類（PBD）二聚體修飾40H3。偶聯物保留與未修飾的40H3抗體相當的抗原結合活性。在多種表達EGFR的細胞上評估了五種不同ADC的細胞毒性，研究發現與PBD二聚體的40H3偶聯物（40H3-Tesirine）是最活躍的殺傷劑。40H3-Tesirine 殺死 EGFR 陽性細胞與40H3的表面結合位點數量相關3。

除了靶向EGFR突變蛋白，也很靶向ALK，ROS1，MET，KRAS等突變蛋白的靶向治療藥物。

一定要先做基因檢測（基因檢測是指把患者的腫瘤組織、胸水標本或血標本，進行基因突變檢測，檢測有沒有異常的突變基因，某些異常的突變基因是導致腫瘤發生發展，并促進其生長的內在因素），再用靶向藥物，有了基因檢測報告，才能有針對性的用藥，除非沒有機會取得病理標本（體質比較差的患者盲吃靶向藥物。如果沒有機會取得病理標本，還可以考慮采用液體活檢的方式，做基因檢測，液體活檢主要是采用血液標本做基因檢測）有基因突變的基礎上，選擇靶向藥物，肺癌靶向治療的有效率一般在80-90%以上。

09 免疫治療藥物

免疫療法正在逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌的“特效”藥物。以免疫檢查點抑制劑（如PD-1單抗或 PD-L1單抗等）為代表的免疫治療已被證實可改善肺癌患者的生存率。目前多個PD-1單抗和/或 PD-L1單抗已獲批上市并應用于晚期及局部晚期NSCLC和SCLC的治療，更多的臨床適應癥尚在不斷探索中。

免疫治療也有自身局限性：剛開始使用時，單藥有效率不是特別高，采用聯合治療可以提高有效率、克服耐藥問題；還有部分肺癌患者無法從免疫治療獲益，它只對部分患者有效。究竟哪些病人能長期獲益，哪些病人不能長期獲益，不能長期獲益的又通過什么方法來控制腫瘤，亟需解決，這是腫瘤免疫治療的關鍵。

目前，國內外獲批的PD-1/L1藥物都非常多，加上剛剛獲批的斯魯利單抗單抗和曲美木單抗聯合療法，全球已有12款PD-1/L1獲批用于非小細胞肺癌。

10 抗血管治療藥物

目前獲批用于非小細胞肺癌的抗血管生成藥物包括三大類：以VEGFA或其受體VEGFR為靶點的大分子單克隆抗體類（貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗）；以抑制VEGF通路下游信號為主的小分子TKI類藥物（安羅替尼）；以及泛靶點的重組人血管內皮抑素。

11 小細胞肺癌

小細胞肺癌雖然屬于肺癌的一種，卻與常見肺癌有著截然不同的特性，嚴格意義上講，小細胞肺癌屬于一種全身性疾病。在傳統治療模式中，小細胞肺癌治療主要依托化療和放療，隨著免疫治療的發展，小細胞肺癌治療模式發生了一些變化。

目前獲批用于小細胞肺癌的兩種免疫治療藥物均為PD-L1抑制劑，分別是阿特珠單抗（已進入醫保）和度伐利尤單抗。2019年3月，FDA批準阿特珠單抗（泰圣奇，T藥）聯合化療藥卡鉑和依托泊苷用于廣泛期小細胞肺癌的一線治療。T藥是針對小細胞肺癌首款獲批一線治療的免疫治療藥物。2020年03月，度伐利尤單抗（英飛凡，I藥）被FDA批準一線用于廣泛期小細胞肺癌。

2018年8月，FDA批準了PD-1抑制劑納武利尤單抗三線治療小細胞肺癌的適應癥。這是小細胞肺癌領域20年來的首款新藥，然而在2020年12月，O藥針對小細胞肺癌的適應癥卻被撤回，原因是驗證性Ⅲ期臨床試驗CheckMate 331和CheckMate 451相繼宣告失敗。

2019年6月，FDA批準K藥用于轉移性小細胞肺癌患者小細胞肺癌三線及以上治療。然而KEYNOTE-604 Ⅲ期臨床研究結果顯示帕博利珠單抗聯合化療一線治療小細胞肺癌可降低疾病進展風險（4.5 個月 vs 4.3 個月），但是 OS 沒有顯著差異。為此，2021 年 3 月 1 日，默沙東主動撤回帕博利珠單抗的廣泛期小細胞肺癌三線治療適應證。

小細胞肺癌罕見有敏感基因突變，所以不可能像腺癌那樣具有較多的靶向藥可用。目前，指南推薦的靶向藥僅有多靶點抗血管生成藥物安羅替尼，作為三線及以上藥物推薦。

12 肺癌的預防

從某種意義上說，肺癌是最可以預防的癌癥。因為肺癌的發生與不健康的生活方式密切相關，且是各種癌癥中病因最為明確的。因此，我們可以說肺癌“可防可治”，改變不良的生活方式與習慣，避免和減少與各種危險因素接觸，是預防肺癌發生的關鍵。

12.1.遠離煙草：吸煙是肺癌的第一致病因素。遠離煙草，不僅指不吸煙，而且也要遠離二手煙、三手煙，即使是在公共場所也應該盡量避免受到影響；

12.2.減少致肺癌物質（工礦業的無機砷、石棉、鉻、鎳以及煤焦、焦油和煤等的燃燒產物如3，4-苯并芘等）的吸入。在粉塵污染的環境中工作者，應帶好口罩或其它防護面具以減少有害物質的吸入；

12.3.保持良好的室內環境：裝修要盡量使用環保材料，氡是已知的致肺癌的物質，且家中要多通風；

12.4.保持健康的心態，定期檢查身體；

12.5.合理加強營養；

12.6.健康烹調，少油煙，廚房盡量清潔通風，使用高效能的抽油煙機；

12.7.高危人群需加強體檢意識，定期參加肺癌的篩查。

References

1.Scott C. Rosenberg, Frances Shanahan, Sayumi Yamazoe, Marc Kschonsak, Yi J. Zeng, James Lee, Emile Plise, Ivana Yen, Christopher M. Rose, John G. Quinn, Lewis J. Gazzard, Benjamin T. Walters, Donald S. Kirkpatrick, Steven T. Staben, Scott A. Foster, and Shiva Malek1, Ternary complex dissociation kinetics contribute to mutant-selective EGFR degradation, Cell Chemical Biology 30, 175–187, February 16, 2023.

2.G. Ahn, S.M. Banik, C.L. Miller, N.M. Riley, J.R. Cochran, C.R. Bertozzi, LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation Nat. Chem. Biol., 17 (2021), pp. 937-946.

3.Eric Chun Hei Ho, Rong Qiu, Ellis Miller, Maria Teresa Bilotta, David FitzGerald, Antonella Antignani, Antibody drug conjugates, targeting cancer-expressed EGFR, exhibit potent and specific antitumor activity, Biomedicine & Pharmacotherapy 157 (2023) 114047.

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