北京大學和地壇醫院在biorxiv上發表了一項研究，關于新冠的廣譜中和抗體雞尾酒療法。從某種意義上來說，有望成為我們國家自行研發的「超級抗體」。
順著鐘南山院士上周提到的「目前沒有藥能預防新冠」這個話題，我們多說點新冠治療相關的。
一
先說一下新冠抗病毒治療的一些基礎知識。
目前的新冠抗病毒治療有兩大類，一類是小分子抗病毒藥物，一類是中和抗體藥物，這些藥物靠的主要還是非常強的抗病毒活性，IC50很低，進入體內起效很快，適用于治療機會窗口很窄的病毒感染。
并且它們都是在感染后越早使用越好，因為病毒復制速度遠快于藥物起效的速度，等到病毒大量復制，已經出現了細胞因子風暴等病理生理改變，抗病毒藥物所起到的作用就很有限了。
從作用靶點上來說，上面兩類藥的靶點是有很大差異的。
-輝瑞的Paxlovid、鹽野義的Xocova和前沿生物的FB2001都是3CL蛋白酶抑制劑，而默沙東的Molnupiravir、吉利德的Remdesivir和君實生物的VV116則是核苷類似物，以上這些小分子抗病毒藥物有口服也有注射的，但都作用于病毒的復制階段；
-中和抗體藥物包括禮來的bamlanivilab+etesevimab、再生元的casirivimab+imdevimab還有阿斯利康的cilgavimab+tixagevimab（就是在海南博鰲特批的Evusheld）等，這些中和抗體藥物都是注射的，作用于新冠病毒S蛋白的RBD區域。
（S蛋白包含S1和S2兩個亞基，其中S1包含N末端域（NTD）和受體結合域（RBD），RBD是新冠病毒與人體細胞受體ACE2結合的關鍵部位）
小分子抗病毒藥物之前說過很多了，今天只說中和抗體藥物。
二
大家知道，疫苗接種后會誘導人體產生抗體、T細胞等免疫應答，而中和抗體可以阻斷病毒與人體細胞的結合。中和抗體藥物就相當于直接將其中的抗體打進人體，起到保護作用。
中和抗體藥物既能用于新冠的治療，也能用于預防。比如去年12月，FDA授權Evusheld用于免疫中/重度缺陷人群和不建議接種疫苗人群的暴露前預防。因為對于一部分免疫缺陷人群來說，即便接種了兩針/三針疫苗，仍然無法產生足夠的抗體，直接注射Evusheld是更加簡單的方法。
為什么新冠的小分子抗病毒藥物無法用于預防？預防分為暴露前預防和暴露后預防，暴露前預防就是先用上藥，預防未來一段時間的感染。但由于小分子抗病毒藥物在體內的半衰期很短，很快就會代謝掉，沒法起到暴露前預防作用；而用于暴露后預防是有可能的，不過臨床試驗結果給大家潑了冷水，輝瑞Paxlovid用于暴露后預防，未能達到臨床試驗主要終點，而中和抗體藥物的半衰期較長，并且可以通過對其進行工程改造進一步延長半衰期（如YTE修飾將半衰期延長至90天，使得有效期達到半年左右）， 因此有用于預防的可能性。
但中和抗體藥物所面臨的挑戰是另外一方面的——病毒變異。
由于疫苗普遍接種和大量既往感染造成的免疫壓力篩選，病毒突變的重要位置就是S蛋白，這一點在Omicron（及其分支）上尤為明顯，Omicron BA.1在S蛋白 S1結構域上有大約30個突變，這使得以S蛋白為主要靶點的疫苗和中和抗體藥物的保護力顯著下降——實際上已經有很多中和抗體藥物被證明對Omicron幾乎無效了。
三
所以尋找出廣譜、高效、持續穩定的中和抗體藥物至關重要。
在Biorxiv這項研究中，北大的研究人員設計了一種新的策略來篩選中和抗體。
研究人員認為，相對于過去篩選出來的中和抗體，未來的廣譜中和抗體，需要額外符合以下兩個標準：
-針對新冠病毒RBD的罕見表位；
-針對Sarbecovirus的保守表位。
這里說一下什么是Sarbecovirus。冠狀病毒（coronavirus，注意不是新冠病毒）是一個大家族，里面有四個屬，分別是Alpha、Beta、Gamma和Delta，而Sarbecovirus是Beta下面的五個亞屬之一，Sarbecovirus亞屬里面又有幾個大名鼎鼎的病毒，比如2003年發現的SARS病毒和現在的新冠病毒（SARS-CoV-2），以及其他多個蝙蝠等動物身上發現的SARS樣病毒。
符合上面這兩個額外標準任何一項的中和抗體，也存在自身的缺陷，靶向新冠病毒RBD的存在被逃逸可能，靶向Sarbecovirus保守表位的中和活性較低。
因此，一種可能有效的方法，就是將這兩類中和抗體組合起來，相互彌補缺陷，同時達到廣譜和高效中和兩個目的。
研究人員通過高通量測序的方法掃描有希望的表位。研究選取的是接種過三針新冠疫苗（兩針滅活+一針重組蛋白）的SARS康復者，一共28名。我們看看研究人員是如何一步步篩選出來的：
-研究人員從他們身上提取到將近13000個記憶B細胞，這些細胞可以與SARS病毒和新冠病毒的RBD交叉結合；
-通過高通量測序篩選出2838個配對抗體序列，其中1413個在體外作為單克隆抗體表達；
-根據對SARS病毒、新冠病毒D614G的假病毒中和活性，從三個表位組中選擇出前4個最有效的中和抗體，作為Omicron BA.1的候選藥物（這是研究時的新冠主要變異體）。

最終，研究人員選取了SA55和SA58這對中和抗體組合。
四
為了檢測SA55/ SA58這個組合的中和能力，研究人員先后進行了假病毒中和試驗和動物實驗。
在假病毒中和實驗上，研究人員測試了多種Omicron變異體（BA.2、BA.4等），包括在這些變異體上新增一些額外的突變。雖然個別變異體能逃逸其中某個中和抗體，但是兩個中和抗體的組合高效中和了所有變異體，IC 50都低于0.1 μg/mL，顯示出了強大的中和水平。

而在動物實驗中，研究人員選取了表達人ACE2受體的轉基因小鼠進行試驗，使用的變異體是Omicron BA.1，小鼠鼻內接種病毒，試驗組小鼠在感染前24小時（預防組）或感染后2小時（治療組）肌注或腹腔注射SA55/ SA58，對照組注射磷酸鹽緩沖液（無抗病毒效果），每個組各5只小鼠。

研究結果表明，對照組小鼠的肺部和氣管病毒RNA載量明顯較高，而除了預防組的一只小鼠外，其余所有預防組和治療組小鼠的肺部和氣管內均未檢測到病毒RNA，顯示出SA55/ SA58在體內有強大的病毒阻斷和清除效果。
五
根據這些試驗結果，顯示出了廣譜并且高效的中和能力。研究人員用一種新的策略，在接種過新冠疫苗的SARS康復者中篩選出一對中和抗體組合SA55/ SA58，研究結果顯示出這個組合對多種新冠病毒變異體以及sarbecovirus具有廣譜和高效的中和能力，并且對新冠病毒S蛋白的RBD突變表現出很強的抵抗力，有望中和未來新的變異體。
另外很重要的一點是，研究人員相信這個篩選策略，也可能可以用于篩選出其他快速進化病毒（如流感病毒）的廣譜抗體藥物。目前研究人員已經將SA55/ SA58轉讓給了科興，以進行后續的臨床研發，預計這對中和抗體藥物組合的1期臨床試驗將在今年12月開啟，真正在人體身上的有效性和安全性，還需要看后續的臨床實驗結果。
當然，即便是解決了突變問題，中和抗體藥物也存在其他的一些缺陷，比如價格相對較高（目前的生產成本比小分子抗病毒藥物高不少）、對醫療條件要求較高（需要到醫療機構注射）等。但是對于一些高危人群，尤其是一些由于免疫缺陷導致疫苗效果不佳的人群，這兩類藥物的組合可能可以更加有效地降低感染后的重癥率和病死率。
無論是中和抗體藥物還是小分子抗病毒藥物，或者再放大一點說，無論是藥物還是疫苗，亦或是其他NPI（非藥物干預措施），我們在面對新冠病毒時各種武器都有其獨特的優勢和不足。合理運用這些武器，努力降低人群的感染率和重癥率，只有這樣我們才能保護更多的生命和生計。