文章來源：王鈺瑩,于建海,趙麗平,段京莉.三種碳青霉烯類藥物對肝功能不全的重癥感染合并癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度的影響及解決策略[J].中國全科醫學,2021,24(S1):52-54.

??摘要??

通過北京大學國際醫院104例伴有肝功能不全的重癥感染合并癲癇患者研究，分析三種碳青霉烯類藥物：厄他培南、美羅培南、亞胺培南對此類患者丙戊酸鈉血藥濃度的影響，發現這三種碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉聯用能夠顯著降低重癥感染合并癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度，不同肝功能狀態下降幅度不同。建議重癥感染伴肝功能不全合并癲癇患者選擇左乙拉西坦或抗菌譜相同的其他抗菌藥物替代治療。

碳青霉烯類結構圖（圖片來源網絡）

一、資料與方法

1.1　一般資料

選取2016年10月—2019年10月北京大學國際醫院收治的104例重癥感染合并癲癇患者/預防癲癇發作的患者為研究對象，患者均接受丙戊酸聯合厄他培南/美羅培南/亞胺培南等藥物治療。

1.2　方法

1.2.1　臨床資料

根據患者的用藥情況分為三組，丙戊酸聯合厄他培南為厄他培南組，聯合美羅培南為美羅培南組，聯合用亞胺培南西司他丁鈉為亞胺培南組。收集三組患者的性別、年齡、體質量、肝功能、碳青霉烯使用劑量及丙戊酸血藥濃度水平等臨床資料。肝功能采用Child-Pugh分級標準，5～6分定義為A級，7～9分定義為B級，10～15分定義為C級。

其中注射用丙戊酸鈉按照患者體質量給藥：20～30mg?kg-1?d-1，按照劑量整支四舍五入處理，每日分4次靜脈滴注或持續靜脈滴注，注射用厄他培南規格：1g/支，1～2次/d，1g/次；注射用美羅培南規格：0.5g/瓶，2～3次/d，1～2g/次；注射用亞胺培南西司他汀規格：0.5g/支，2～3次/d，1～2g/次。

1.2.2　注射用丙戊酸鈉血藥濃度測定

注射用丙戊酸鈉血藥濃度采用酶放大免疫法。

血藥濃度檢測采樣時間：

未聯合前：丙戊酸鈉連續給藥4d后再次給藥前抽取靜脈血測定。

聯合用藥后：丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥物聯合用藥3d以上測定血藥濃度。用藥前調整丙戊酸鈉的有效治療窗參考范圍為50～100μg/mL。

1.3　統計指標

記錄各組患者的性別、年齡、體質量、肝功能、聯合用藥前后的丙戊酸的血藥濃度，計算血藥濃度下降幅度，不同肝功能條件下聯合用藥的下降差異及下降趨勢。

1.4　統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用F檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示并采用X?檢驗進行比較。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

丙戊酸鈉結構圖（圖片來源網絡）

2、結果

2.1　納入患者情況

共納入患者104例，其中厄他培南組20例，美羅培南組51例，亞胺培南組33例。104例患者均多次進行肝功能檢查，肝功能無顯著性差異；三組患者基本情況比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），見表1。

2.2　三組患者丙戊酸和碳青霉烯給藥劑量

丙戊酸鈉的給藥劑量通過血藥濃度進行調整，以血藥達標為準。三種碳青霉烯類在肝功能不全時不需要調整劑量，但不同疾病給藥劑量略有不同，匯總不同肝功能狀態下的給藥劑量，發現三組不同肝功能分級患者碳青霉烯類藥物劑量比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），見表2～4，因此可排除劑量對血藥濃度的影響。

2.3　三組患者聯合用藥前后的血藥濃度與血藥濃度平均下降幅度比較

丙戊酸單獨用藥時三組患者血藥濃度比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），加用碳青霉烯類藥物治療時，丙戊酸血清濃度均有下降且下降至有效治療濃度以下，三種碳青霉烯引起丙戊酸下降幅度比較，差異有統計學意義（P﹤0.05），其中厄他培南組下降幅度最大（見表5）。

2.4　三組患者不同肝功能狀態下聯合用藥對血藥濃度的影響比較

三組患者不同肝功能狀態患者聯合用藥后血藥濃度下降幅度比較，差異有統計學意義（P﹤0.05），見表6～8。

3、討論

影響丙戊酸鈉血藥濃度因素的很多，藥物相互作用是其中的重要因素。入住ICU的癲癇患者多合并嚴重感染，本研究著眼于不同碳青霉烯類對丙戊酸的影響以及不同肝功能狀態對血藥濃度的影響。

3.1　幾種碳青霉烯對丙戊酸血藥濃度的影響

研究結果顯示，碳青霉烯類藥物均可降低丙戊酸的水平，且亞胺培南西司他丁對其影響最小，這和國內外的相關文獻結果一致。但厄他培南和美羅培南兩者對丙戊酸血藥濃度的影響結論不一致，張華君等得出的結論是美羅培南對丙戊酸的影響大于厄他培南，WU等研究結果顯示厄他培南、亞胺培南和美羅培南減低丙戊酸的濃度分別為（72±17）%、（42±22）%、 （67±19）%，本研究結果與之相一致。本研究發現當丙戊酸和不同種碳青霉烯類合用時血藥濃度多降低至有效血壓濃度以下，這與以往報道的文獻結果相同。

3.2　不同肝功能對丙戊酸和碳青霉烯代謝的影響

碳青霉烯類藥物降低丙戊酸濃度的作用機制已明確，作用位點為酰基肽水解酶（APEH），APEH是人肝細胞中水解丙戊酸-G的關鍵酶，與碳青霉烯聯合應用后血漿中及尿中排除的丙戊酸-G的濃度明顯升高，未轉化為丙戊酸進入血液循環。

3.3　對于肝功能不全伴重癥感染合并癲癇患者的用藥策略

從本研究的結果可以看出聯合使用后患者的血藥濃度達標水平僅為9.71%，增加了患者癲癇發作的可能性，作為臨床藥師，臨床除關注藥物治療的有效性，更應關注用藥的安全性，隨著合理用藥監控系統的逐步使用，可在系統中設置攔截規則，對于碳青霉烯類聯合丙戊酸的醫囑實施攔截，從根源上杜絕相互作用的發生。另對于癲癇合并嚴重感染的患者臨床藥師應為醫生提供用藥建議，研究發現左乙拉西坦與碳青霉烯類無相互作用，抑制癲癇發作的療效與丙戊酸相同且對肝功能不全患者無需調整劑量。抗感染治療方面如患者可獲得致病菌可根據藥敏結果選擇合適的抗菌藥物，三代頭孢菌素加酶抑制劑或四代頭孢菌素可作為首選替代藥物。綜上，3種碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉聯用能夠顯著降低重癥感染合并癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度，不同肝功能狀態下降幅度不同，建議重癥感染伴肝功能不全合并癲癇患者選擇左乙拉西坦或抗菌譜相同的其他抗菌藥物替代治療。

參考來源：[1]王鈺瑩,于建海,趙麗平,段京莉.三種碳青霉烯類藥物對肝功能不全的重癥感染合并癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度的影響及解決策略[J].中國全科醫學,2021,24(S1):52-54.