來源：中國藥理學與毒理學雜志2019年12月第33卷第12期鄧 陽1′2，肖亦莎3，李 昕1′2，徐 兵1′2，黃珺晨1′2

要點一覽

1、對于治療窗窄、易發生不良反應且個體差異較大的氨基糖苷類抗生素（aminoglycoside antibiotics，AmAn），尤其需要定期進行TDM...

2、目前大多研究主要從抵御氧化應激來拮抗AmAn耳毒性：① 中藥拮抗AmAn氧化應激損傷...

3、細菌對AmAn產生抗性的機制主要有3種。①AmAn在細胞內濃度過低而產生抗性：大部分假單胞菌屬...

一、治療藥物監測

1.1 藥動學/藥效學

AmAn屬于靜止期殺菌藥，能與細菌核糖體中的30S亞基結合，抑制細菌蛋白質的合成，也可改變細菌細胞壁的通透性。口服很難吸收，在臨床以肌注和靜滴為主。

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同時該類藥物血漿蛋白結合率多數<10%，穿透細胞膜能力很弱，主要分布于細胞外液，反復用藥后易在腎皮質和內耳內、外淋巴液高濃度聚積，且不經肝代謝，主要以原形從腎排泄，在腎、耳組織清除半衰期（t1/2）遠長于血漿t1/2。

該類抗生素有較長的抗生素后效應和首劑效應，且是濃度依賴性抗生素，臨床療效與峰濃度（peak concentration，Cmax）/最 低 抑 菌 濃 度（minimal inhibitory concentration，MIC）比值成正相關，當 Cmax/MIC≥8~10，或藥-時曲線下面積（areaunder the curve，AUC）/MIC≥100~125時對革蘭陰性菌可獲良好療效，也可防止在治療過程中產生耐藥突變株。因此，患者體內AmAn Cmax在安全范圍內越高療效越好，谷濃度（trough concentration，Cmin）越低毒性發生率越低。

《抗菌藥物臨床應用指導原則》規定，對腎功能不全患者、老人以及新生兒等在使用氨基糖苷類藥物均需要進行TDM，以提高療效和降低不良反應。腎功能異常患者宜在用藥后第2天測Cmax（給藥后5min）；在用藥第4~5天檢測Cmin（給藥前5min），通過TDM指導臨床合理用藥，以避免濃度過高而引起毒性反應。

1.2 檢測方法

AmAn化學結構中含有氨基醇環和氨基糖分子，由配糖鍵連接成苷，極性強，易溶于水，無典型紫外吸收。因此，使用HPLC-UV進行檢測時，需繁瑣的衍生化法，結果易受衍生化試劑干擾。目前主要用LC-MS/MS 進行檢測，常用的分析方法見表 1。

1.3 給藥方案優化

AmAn臨床用藥常需要在經驗性給藥方案上根據TDM制定個體化給藥方案（常規給藥劑量見表2），來提高臨床治愈率，降低抗生素耐藥。

但AmAn治療濃度與中毒濃度接近，易發生毒性反應，使用時需要特別注意峰谷濃度值。該類抗生素治療濃度與中毒劑量具體數值見表3。

大多數研究推薦AmAn每天1次給藥，主要在于該類藥物對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有一定程度的抗生素后效應，可通過延長給藥間隔、減少給藥次數、適當增加給藥劑量來降低耳、腎毒性，也可避免耐藥突變菌株的產生。

此外，相關研究也表明，每天1次給藥方案，可以有效降低患者的Cmin，但Cmax會較高；而每天2次或3次給藥方案患者Cmax會降低，但Cmin會升高，2種給藥方案都是為了避免AmAn在人體內濃度過高而引起毒性反應。因此，需要結合患者的療效與相應檢查結果與權威指南中推薦的PK/PD指數和患者血藥濃度值進行比較分析，優化臨床給藥方案。

二、毒性機制與減毒

2.1 耳毒性機制與配伍減毒

AmAn產生耳毒性最主要的原因是氧化應激所致損傷。通過基因檢測技術，方便臨床醫師獲得患者基因型，從而預知哪些患者在使用AmAn時更易發生耳毒性。

目前大多研究主要從抵御氧化應激來拮抗其耳毒性：

① 中藥拮抗AmAn氧化應激損傷。有研究證明：如川芎嗪、紅景天苷以及綠茶酚活性物質對大鼠聽功能有保護作用。

②化學藥物拮抗AmAn氧化應激損傷。地塞米松和他克莫司可以緩解慶大霉素代謝物引起的氧化應激細胞損傷；非諾貝特通過恢復大鼠SOD活性，降低慶大霉素導致的聽力閾值。有研究通過細胞內鐵離子滴定證明去鐵離子螯合劑對AmAn耳損傷有保護作用，其主要機制與抗氧化有關。

此外，臨床使用該類抗生素時，應盡量避免與其他潛在耳毒性藥物合用或者先后局部及全身使用，避免造成更嚴重的損傷。

2.2 腎毒性機制與配伍解毒

一般腎毒性在用藥后5~7d 發生，7~10d腎毒性最強，可出現血尿、蛋白尿及腎功能不全，尿量減少或增多，大多數表現為非少尿性急性腎衰，通常表現為蛋白尿、管型尿和血尿，一般情況下停藥后腎功能可逆轉。

主要機制可能有：

① AmAn誘發氧化應激導致腎損傷，如阿米卡星和慶大霉素可明顯降低人腎小管上皮細胞系HK-2的SOD活性，升 高 MDA和乳酸脫氫酶含量 ，引 發 毒 性；

② AmAn 誘發正常細胞凋亡和壞死導致腎損傷，如慶大霉素和依替米星可以增加大鼠體內白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）等促炎癥因子含量，導致腎小管上皮細胞凋亡。

在AmAn致腎損傷期間，可以通過服用藥物減輕腎損傷程度，降低不良反應：

① 與中藥配伍減毒：有研究表明，葛根素、蘆丁等黃酮類、椰子花序提取物、姬松茸多糖、三七和人參等皂苷類化合物以及川芎嗪可以預防一些AmAn導致的腎損傷。

②與化學藥物配伍解毒：如曲美他嗪可以減輕慶大霉素所致腎組織病變；水楊酸可清除慶大霉素誘發產生的氧自由基；C1q/TNF 相關蛋白 6和雙嘧達莫可以抑制慶大霉素所導致的TNF-α和IL-6相關炎癥體激活；雙嘧達莫還可以降低大鼠體內血尿酸升高保護腎組織；硝苯地平可以降低肌酐清除率；羥苯磺酸鈣可以有效預防妥布霉素導致的氧化應激，增加SOD表達，降低MDA產生，抑制炎癥反應，且有臨床研究發現，羥苯磺酸鈣治療的腎移植患者，治療后患者的Cr和BUN均較治療前明顯下降并維持穩定。

因此，針對AmAn腎毒性，研究者提出臨床上可以采取下列防護措施：

① 采用每天給藥1次的方案，通過降低胞飲作用而減少吸收；

② 避免與其他腎毒性藥物局部或全身合用；

③ 改變給藥途徑、研究毒性更低的抗生素，已有霧化氨基糖苷類藥物用于治療慢阻肺，且伊娜等發現，在大鼠中，第二代合成類依替米星導致的耳、腎組織病變比第一代慶大霉素輕；

④ 與藥物合用降低腎毒性，如上述提到的中藥或者化藥。

三、耐藥機制和預防措施

細菌對AmAn產生抗性的機制主要有3種

① AmAn在細胞內濃度過低而產生抗性：大部分假單胞菌屬、不動桿菌屬可以通過高效主動排除系統將氨基糖苷類藥物排出細胞外，使細胞內濃度減少而導致耐藥。

② 核糖體位點變化而產生抗性：銅綠假單胞菌、多藥耐藥鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌對AmAn耐藥，主要原因是與細菌30S核糖體亞單位上的16SrRNA的甲基化阻礙細菌與藥物結合而產生耐藥。

③ 耐藥菌表達的AmAn修飾酶能對抗生素分子的氨基或羥基進行修飾，使AmAn與核糖體的親和力下降而產生耐藥，在細菌細胞內對抗生素進行修飾的修飾酶主要有3類，即氨基糖苷磷酸轉移酶、氨基糖苷乙酰轉移酶和氨基糖苷核苷轉移酶。

目前主要采取以下幾種措施來控制耐藥性：

① 對原有AmAn在結構上進行改造，如1-N-取代衍生物和1-N-烷基衍生物等。

② 開發AmAn修飾酶抑制劑，如帶正電荷的短肽可以吸引修飾酶負電荷中心，讓修飾酶失去活性。

③ 與其他抗生素聯合用藥，合理使用抗生素。

總結：綜上所述，對AmAn進行TDM極有必要，通過TDM制定個體化給藥方案，可以有效降低其耳、腎毒性和耐藥，提高患者治愈率。

參考文獻：鄧陽,肖亦莎,李昕,徐兵,黃珺晨.氨基糖苷類抗生素治療藥物監測及其毒理機制研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志,2019,33(12):1085-1092.