▌授權：文章已獲南京鼓樓醫院李俐老師授權

▌來源：潘歡妍，祁慧，梁培，安姝潤，李俐．重癥耶氏肺孢子菌肺炎患者復方磺胺甲噁唑血藥濃度監測的臨床研究[J/OL]．中南藥學.

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重癥耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）是一種急性的、嚴重威脅生命的機會性感染，在免疫功能低下的群體中具有較高的發病率，SMX-TMP 被認為是治療PCP的一線治療方法，但是接受 SMX-TMP 治療的患者的不良反應發生率高，且接受治療后患者的死亡率（48%～67%）也仍然很高。SMX-TMP的藥代動力學研究也顯示其具有顯著的個體間藥代動力學差異。因此治療藥物監測（TDM）是評估 SMX-TMP 治療的有效性和安全性的重要方法。南京鼓樓醫院李俐老師團隊回顧性分析了2016年3月至2022年9月60例重癥患者接受SMX-TMP治療PCP的臨床資料，記錄患者磺胺甲噁唑（SMX）Cmax水平，評估臨床治療結局，評價藥物不良反應等，為臨床應用提供參考。

方法

01

臨床結局及不良反應判定標準

主要結局指標是患者 28 d 全因死亡率，次要結局是 PCP 的臨床治療失敗率。記錄患者治療期間發生的不良反應，根據美國國家癌癥研究所不良反應通用術語標準（[CTCAE] 5.0 版）對不良反應進行了定義和分級，主要包括血液毒性、肝毒性、腎毒性和電解質異常等，分為輕（1級）、中度（2級）、嚴重（3級）、危及生命（4級）和死亡相關（5級）。本研究中將 CTCAE≥3級不良反應定義為嚴重不良反應。

02

統計學分析

數據用SPSS 26.0統計軟件進行分析。首先進行Shapiro-Wilk正態性檢驗，對定量數據，符合正態分布用均數±標準差（x±s）表示，連續非正態分布計量資料用中位數（M）以及四分位數間距（IQR）表示，兩組間數據比較采用t檢驗（正態分布）或者是非參數檢驗（非正態分布）。分類變量用百分比表示，兩組間比較使用皮爾遜卡方檢驗、連續性校正檢驗或曼希爾精確檢驗。SMX 日劑量（mg/kg）與 SMX Cmax（mg/L）之間的關系用簡單的線性回歸模型來評估。使用單因素和多因素 COX 比例風險模型估計 SMX Cmax水平組之間的 HR。使用 Kaplan-Meier 方法對不同 SMX Cmax組的臨床治療失敗率和全因死亡率進行描述。P＜0.05為差異具有統計學意義。

結果

01

研究對象的基本情況

共有61例重癥患者感染PCP，根據排除標準排除1例妊娠狀態患者，最終納入60例研究對象。死亡組和存活組患者除了間質性肺炎和系統性紅斑狼瘡的發生率外，其他基線特征相似（詳見表 1）。

02

SMX Cmax監測結果

SMX初始Cmax水平在SMX-TMP 治療開始后的中位數4.0天（IQR，3.0～5.0）被測量。SMX Cmax的中位數為118.98 mg/L（IQR，97.84～172.80），21個Cmax（35.00%）在預定的目標范圍內，SMX-TMP劑量（SMX組分mg/kg）與初始Cmax呈顯著正相關，見圖1。SMX初始峰值水平組間年齡和腎功能損傷的基線特征存在顯著差異（見表2）。

SMX治療過程中的多次TDM監測結果顯示，對于SMX初始Cmax低于或高于目標濃度范圍的患者，經過劑量調整后51.28%（20/39）的患者可以達到目標濃度范圍，另仍有48.72%（19/39）患者治療過程中始終無法達到目標濃度范圍。

03

臨床結局

患者接受 SMX-TMP治療后，總體臨床治療失敗率為 63.33%（n＝38）。在單因素COX回歸分析中（表4），低于目標組和目標組內的臨床失敗率沒有差異，高于目標水平的患者的臨床失敗率顯著高于目標組。低于目標組和目標組內的28d全因死亡率沒有差異，高于目標水平的患者的臨床失敗率與目標組也沒有有顯著差異。單因素分析（見表1）顯示間質性肺病和系統性紅斑狼瘡可能是影響28d全因死亡率的因素，結合SMX初始Cmax達標情況進行多因素COX回歸模型分析，結果顯示SMX初始Cmax低于或高于目標濃度均是導致臨床治療失敗和28d全因死亡的危險因素。

SMX的縱向TDM監測結果顯示，患者經過劑量調整后Cmax達到目標濃度和初始Cmax即達標患者之間的臨床治療失敗率與28d全因死亡率沒有顯著差異，而SMX Cmax始終未達標是患者臨床治療失敗和28d全因死亡的危險因素（見表5）。

04

不良反應

有21例（35.00%）患者發生了25個SMX-TMP相關不良反應，其中1名患者因嚴重血液系統毒性停止用藥。血液系統毒性、高鉀血癥、肝功能損傷和消化道反應的發生率在不同 Cmax濃度組間沒有顯著差異，腎功能損害主要發生在高SMX Cmax組（見表6）。關于患者發生不良反應時SMX的給藥劑量和Cmax水平，如表7所示患者發生不良反應時的平均給藥劑量高于未發生不良反應的患者的給藥劑量，但是組間差異并不顯著，發生不良反應的患者 SMX Cmax的顯著高于未發生不良反應的患者。

SMX-TMP是一種常用的抗菌藥物，用于治療各種病原體感染。本研究結果顯示，65% 的患者初始SMX Cmax無法達到目標濃度水平（100～150mg/L），并且初始 SMX Cmax表現出很高的個體間差異（53.00～201.50mg/L）。經過劑量調整后，68.33%的患者在治療過程中可以達到目標濃度。原發免疫疾病對患者的28d全因死亡率影響并不顯著（見表1）。治療過程中始終未達到目標濃度是臨床治療失敗率和28d全因死亡的危險因素（見表6），高SMX Cmax水平與腎功能損害的發生相關。因此，我們的研究結果顯示SMX Cmax達到目標濃度范圍可以優化PCP治療的臨床結局和最小毒性。在治療過程中應結合TDM監測結果及時進行劑量調整，給予個體化治療方案，使患者的SMX Cmax盡可能維持在100～150mg/L目標水平范圍內。