核心提要：

1. 近期傳出消息，用于治療黏多糖貯積癥IVA型（MPSIVA）的特效藥“唯銘贊”將退出中國市場。MPSIVA是一種典型的罕見病，癥狀包括生長遲緩、脖子異常短等。國內已知的該病患者在100人左右，雖然其中使用“唯銘贊”的患者只有十幾人，但該藥退市意味著這些患者繼續用藥將面臨困難。2. 藥品生產商百傲萬里制藥給出的退市理由是，“復雜的市場準入規則使得藥物的供應不可持續”。“唯銘贊”于2019年5月在中國獲得上市批準，目前仍未納入國家醫保目錄，其在中國的定價為7500元/支（5mg），一個25斤的孩子，一年用藥的總價在200萬元左右。3. 罕見病僅在極少數人身上發生，治療罕見病的藥物叫作孤兒藥，其商業模式采用高價策略，原因是開發罕見病藥物的企業必須掌控高定價，從而保證財務可持續。但由于孤兒藥上市速度加快，高昂藥價給醫保帶來的壓力越來越大。4. 短期內將所有罕見病高值藥納入基本醫保并不現實，相關研究人員認為，“多方共付”模式可以保障患者用藥可及，該模式在患者、制藥廠商和第三方財政支持機構的三方架構內，通過擴展第三方資源來解決成本問題。

罕見病神藥“唯銘贊”在中國獲批上市不到四年，為何要退市？

一種治療黏多糖貯積（MPS）的超級罕見病藥物“唯銘贊”（Vimizim，依洛硫酸酯酶α），是目前世界上唯一獲批用于治療黏多糖貯積癥IVA型（MPSIVA）的特效藥。2019年6月在中國批準上市，該藥是國內首個黏多糖貯積癥治療藥物，被列入我國第一批《臨床急需境外新藥名單》。截至目前，在MPS多個亞型中，共有3款特效藥在國內獲批，針對I、II、IV型，年均費用均過百萬。但令人震驚的是，近期關于這家藥企即將退出中國，并不再銷售“唯銘贊”的消息，在病人中流傳，并引發恐慌。6月8日，媒體就此向“唯銘贊”的藥品生產商百傲萬里制藥（BioMarin Pharmaceutical Inc）進行了查證，得到了證實：“百傲萬里已決定不再為“唯銘贊”在中國的進口藥品注冊證(IDL)續期，目前該注冊證將于2024年5月到期。”這意味著，這款藥將從中國退市，可能導致國內使用該藥治療罕見病黏多糖貯積癥IVA型（MPS IVA）的患者繼續用藥遇到難題。這一消息令人揪心，盡管全國此類疾病患者數量并不是很多，可那畢竟就意味著這些家庭的苦難。但是，這一消息也并不令人意外。坦白的說，這是世界上所有罕見病患者隨時都可能遇到的難題。治療這類疾病的藥物一般被稱為孤兒藥，其商業模式決定它必然昂貴，為了分攤成本，必然在患者、制藥廠商和第三方財政支持機構之間形成博弈。其中患者肯定是最弱勢的，而廠商和第三方則肯定有不同的利益考量。比如UniQure公司研發的用于治療脂蛋白脂酶缺乏遺傳病的藥物Glybera，是2012年歐洲藥品管理局批準的首個基因療法，但是由于其每劑130萬美元的極高定價，導致了各國都面臨巨大醫保報銷壓力，沒有一家政府愿意為其買單，該藥物最終在2017年起就未更新過上市授權。事實上，在討論這個復雜的問題前，人們需要先理解兩個基本概念。1、罕見病。又稱罕見疾病，按字義理解，就是指僅在極少數人身上發生的稀罕病癥，也被稱為孤兒病。但具體如何定義極少數，世界上并無統一標準。美國國家衛生院的標準是，全美總病例數少于20萬例，以此計算，全球大概有7000種罕見病，影響2500萬到3000萬美國人。而上世紀80年代開發出治療罕見病商業模式的美國制藥公司健贊（Genzyme）的定義是，患病人口少于1萬例。在我國，根據《中國罕見病定義研究報告2021》，罕見病最新定義是指新生兒發病率小于萬分之一、患病率小于萬分之一、患病人數小于14萬的疾病，官方估計中國罕見病患者有2000萬人。2、孤兒藥。又稱為罕見藥，用于預防、治療、診斷罕見病的藥物、診斷試劑和疫苗。由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發成本高，以前很少有制藥企業關注和研發孤兒藥，但是后來出現了孤兒藥商業模式。這種模式源于三個要素：一是罕見病總體上缺乏治療方案，目前世界上大約只有500種罕見病可以治，故奇貨可居；二是罕見病經常源于遺傳異常導致酶變異體缺失或功能失常，治療方案通常是價值幾十萬美金的酶替代療法，單價很高；三是大部分的罕見病都是遺傳病，特效藥將伴隨患者終生，治療周期往往比癌癥要長得多，用藥總價值很高。“唯銘贊”退市理由是“經多年努力仍然沒有進入醫保報銷體系”，破解罕見病治療困境可能并不容易黏多糖貯積癥IVA型（MPS IVA）便是一種典型的罕見病。它是已知的40多種不同的溶酶體貯積病的一種，是Morquio綜合征，即粘多糖貯積癥IV 型或MPS IV的一種形式。Morquio綜合征分A和B兩種形式，分別是由于N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶和β-半乳糖苷酶缺乏，導致A型角質素和硫酸軟骨素問題，B型硫酸角質素問題。任何一種酶的缺乏都會導致體內粘多糖的積累、骨骼發育異常和其他癥狀。在大多數情況下，患有Morquio綜合征的人智力正常，B類臨床特征通常比A類更少且更輕微。其癥狀可能包括生長遲緩、突出的下臉、異常短的脖子、異常靠攏的膝蓋（膝外翻或膝外翻）、扁平足、異常的側向和前后或左右彎曲脊柱（脊柱側凸）、長骨生長末端異常發育（骨骺）和/或突出的胸骨（雞胸）。 在某些情況下，還會出現聽力損失、腿部無力和/或其他異常。治療黏多糖貯積癥的特效孤兒藥出現的是比較早的。2005年，美國食品和藥物監督管理局 (FDA) 批準半乳硫酶 (Naglazyme) 用于治療MPS VI，也稱為 Maroteaux-Lamy綜合征，這款藥就是百傲萬里的產品。2003年，FDA 批準 laronidase (Aldurazyme)為MPS I的治療藥物，用于患有Hurler和 Hurler-Scheie型MPS I的患者以及表現出中度至重度癥狀的Scheie型患者，這款藥還是百傲萬里造的，由Sanofi-Genzyme分銷。此后，FDA還批準了用于MPS II的艾杜硫酶 (Elaprase)（2006年7月）、用于MPS VI的半胱氨酸酶（Naglazyme）（2005年5月）和用于MPS IVA的elosufase alfa（Vimizin，即“唯銘贊”）（2014年2月）。Elaprase由Shire Pharmaceuticals生產，Naglazyme和Vimizin均由百傲萬里生產。依據國內媒體報道的數據，黏多糖貯積癥IVA型在國內已知的患者大約在100人左右，使用“唯銘贊”的患者只有十幾人。“唯銘贊”2018年在中國大陸申請上市，借著中國政府對罕見病藥物開辟的綠色通道，2019年5月就獲得了國家藥品監督管理局的上市批準，被列入我國第一批《臨床急需境外新藥名單》。作為高值藥物，“唯銘贊”曾出現在2021年的醫保談判預選名單中，但最終談判失敗，2022年未參與醫保談判，因此目前該藥仍未納入國家醫保目錄，只納入了部分地方醫保及惠民保，筆者可查到的可覆蓋城市包括杭州、濟南、德陽、東營、肇慶、煙臺和無錫等。“唯銘贊”非常貴，在中國的定價為7500元一支（5mg），需要依據患者體重決定用藥劑量，一個25斤的孩子，一年用藥的總價在200萬元左右。2023年2月27日，百傲萬里制藥發布2022年財報，全年營收20.96億美元，“唯銘贊”去年全球營收6.64億美元，同比增長7%，但在中國大陸市場營收空間占比很小。百傲萬里制藥給出的“唯銘贊”退出中國市場的理由是，“復雜的市場準入規則使得藥物的供應不可持續，特別是在罕見病治療方面。盡管我們在過去幾年中盡了最大努力，仍然沒有促使“唯銘贊”進入醫保報銷體系，我們決定不再續簽該產品的進口藥品注冊證”。作為企業，不論是依據市場狀況，還是依據相關成本考量，做出進入和退出市場的選擇都是正常現象。特別是孤兒藥商業模式，其構建基礎是必須有人買單。1994年，Genzyme退出治療戈謝病的孤兒藥Cerezyme（伊米苷酶）時，在美國對普通患者的定價約為每年20萬美元。這在當時是一個很高的價格。 歷史數據顯示，Cerezyme 上市價格比同期新型慢性藥物的平均成本（825美元/年）高出2400% 以上。實際上，Cerezyme 恰恰發明了高價罕見病商業模式。它的理念是，如果該行業要始終如一地為罕見病開發藥物，就必須掌控高定價，使其成為財務上可持續的業務。這種定價策略假設，由于Cerezyme和其他孤兒藥影響的患者很少，醫療保健系統可以相對輕松地消化高價，在此過程中，服務嚴重不足的人群可以獲得急需的護理。但是，隨著新型生物技術對罕見病的認識深入，孤兒藥模式擴展，上市速度急速加快，醫保為此所能承受的壓力也就越來越大。美調查公司數據顯示，從2017年到2021年，美新上市數十種孤兒藥的中位數批發價格是21萬8872美元，而數百種非孤兒藥新藥的批發價格中位數是1萬2789美元，一共只有7種非孤兒藥價格達到了孤兒藥的中位數水平。當前，美國正呈現孤兒藥支出爆炸的趨勢，全美藥品花費市場2022年為5180億美元，孤兒藥2022年已達到1730億美元，預計2026年達到2740億美元。Cerezyme這些成功的企業也在擴展思路，它稱為“高接觸”服務（high-touch）的戰略，就是向國際患者社區密切合作來了解某一種罕見病的流行病學數據以及治療結果，然后為患者做登記，提供財政和組織支持，這樣即可以既完成患者識別，也樹立了藥物和廠商在醫生和患者群體中的廣泛認可。黏多糖貯積癥患者在用藥時需要監控生命體征超價罕見病藥物為何無法全部納入醫保？罕見病人如何獲得救命藥，是否有解？拓展市場是另一個拓展方向。在“唯銘贊”考慮退出中國大陸市場的時候，其它孤兒藥在不斷進入。據病痛挑戰基金會統計，2019至2021年有32個罕見病藥物已在中國大陸獲批上市，已有12個罕見病藥物進入醫保，這12種藥從上市到進入醫保的平均時間約為14個月。當然，考慮到國家基本醫保基金的承受能力、社會公平性的要求、企業的中國市場定價策略等因素，短期內將所有罕見病高值藥納入基本醫保并不現實，更不要說應對類似美國市場現在的孤兒藥支付爆炸的情形，這讓那種建議在醫保總盤子內保留一定比例專門用于罕見病的想法變得沒有可持續性。相關行業研究人員認為，部分罕見病藥物沒能得到基本醫保的保障，則需要運用其他途徑，通過“多方共付”模式保障患者用藥可及。這其實就是在患者、制藥廠商和第三方財政支持機構三方架構內通過擴展第三方資源來解決成本問題的思路，這也是許多國家的普遍思路。在第三方領域，我國的情況相對比較簡單，主要是國家全民醫保、地方醫保和商業保險，在美國情況則更加復雜，因為制藥產業、保險業乃至連鎖藥店在中間具有非常大的話語權，相互之間還要展開談判，而且相互之間存在不透明。舉個例子，2022年，管理著美國80%的所有處方藥的三大采購商從其標準商業保險處方藥集中排除了1150多種藥物，這意味著自2014年以來在排除商業保險外的藥物增加了近1000%，其中包括能夠以較低成本為患者提供所需治療的藥物。總體來說，美國各類醫保對孤兒藥的覆蓋率還是比較高的，可以達到七成，具體比率，美國政府公共衛生機構專門撥款展開的調查也搞不清楚，因為上市孤兒藥越來越多，而保險套餐成千上萬，不同罕見病和孤兒藥又在名單中進進出出。

但罕見病患者普遍感覺現在的保險所提供的藥物和其它醫療服務在變得更少和更貴。患有龐貝病的作家Keyana Sullivan最近寫道：“你想知道這一切的瘋狂之處嗎？當我們談論這樣的事情時，每個人的反應總是‘他們不能那樣做’。好吧，他們當然可以這樣做，因為一切都與金錢有關。

醫學界再神奇，一半是未來科技，一半是賺錢。當你依賴別人而不給人家回報時，你最終別無選擇，只能接受人家給你的東西。這就是醫療保險的感覺。”所以，更復雜的針對罕見病和孤兒藥的結構性創新正在被探討。

它主要從四種模式入手：非營利性制藥公司模式、運營虛擬公司將投資者與生物制藥公司聯系起來的罕見病基金會、由在罕見疾病領域擁有既得利益的盈利公司共同分擔模式——比如laronidase (Aldurazyme)就是健贊和百傲萬里共同開發的——否則它們單獨都沒有能力和動力完成它，以及致力于推進藥物發現的全球私募股權基金。這些制度性創新也都是可以為我國借鑒的，它的思路實際上是從研發端降低和分攤罕見病治療的成本困境。