神經(jīng)系統(tǒng)對腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和功能至關(guān)重要，但關(guān)于其對腸道免疫防御的影響仍存在疑問。

2023年7月11日，湖南大學(xué)涂海軍團(tuán)隊在Immunity在線發(fā)表題為“GABAergic signaling between enteric neurons and intestinal smooth muscle promotes innate immunity and gut defense inCaenorhabditis elegans”的研究論文，該研究通過篩選秀麗隱桿線蟲的主要神經(jīng)遞質(zhì)，發(fā)現(xiàn)γ-氨基丁酸(GABA)缺乏增加了線蟲對致病性銅綠假單胞菌PA14感染的敏感性。腸神經(jīng)元和腸平滑肌之間的GABA能信號通過PMK-1/p38依賴，但I(xiàn)IS/DAF-16-和DBL-1/TGF-β不依賴的途徑促進(jìn)腸道防御。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，神經(jīng)肽FLP-6作用于腸道GABA能信號的下游。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)LP-6由腸平滑肌細(xì)胞表達(dá)和分泌，并作為腸上皮旁分泌分子發(fā)揮作用。FLP-6抑制了腸上皮中與PMK-1/p38通路平行并聚合的轉(zhuǎn)錄因子ZIP-10和KLF-1，這些轉(zhuǎn)錄因子在先天免疫和腸道防御中起作用?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)表明腸神經(jīng)元-肌肉-上皮軸在高等生物中可能是進(jìn)化保守的。

哺乳動物腸道是具有重要生理功能的重要器官，包括食物消化、營養(yǎng)吸收、外源生物的感知和降解以及對病原體的保護(hù)。除上皮細(xì)胞外，腸內(nèi)還存在大量免疫細(xì)胞，如先天淋巴樣細(xì)胞、腸內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等，并包含與脊髓一樣多神經(jīng)元的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。正常的胃腸道(GI)功能依賴于腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)和腸道內(nèi)固有淋巴樣細(xì)胞的高度協(xié)調(diào)反應(yīng)，腸神經(jīng)元可以與腸組織中的其他細(xì)胞建立功能性通訊。然而，腸道平滑肌細(xì)胞在致病性防御中的作用尚不清楚。秀麗隱桿線蟲(C. elegans)為探索病原體-宿主相互作用、宿主先天免疫和腸道防御的分子和細(xì)胞機(jī)制提供了強(qiáng)有力的遺傳模型，秀麗隱桿線蟲依賴于感知病原體來源的線索、刺激病原體回避行為和觸發(fā)先天免疫來防御致病性細(xì)菌感染。秀麗隱桿線蟲對不同病原體的宿主防御反應(yīng)所需的幾個信號通路是進(jìn)化保守的，包括PMK-1/p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、胰島素/IGF-1信號通路(IIS) DAF和DBL-1/轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β通路這些途徑的激活會觸發(fā)腸上皮細(xì)胞中溶菌酶、凝集素和抗菌肽等免疫效應(yīng)器的表達(dá)，這些免疫效應(yīng)器隨后識別和消除入侵的病原體。

機(jī)理模式圖（圖源自Immunity）神經(jīng)系統(tǒng)在腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和功能中起關(guān)鍵作用。然而，人們對神經(jīng)遞質(zhì)是否以及如何調(diào)節(jié)腸道防御的理解并不完全清楚。與哺乳動物小鼠的大腦相比，秀麗隱桿線蟲的神經(jīng)系統(tǒng)相對簡單，但它產(chǎn)生所有主要的神經(jīng)遞質(zhì)及其相應(yīng)的受體，所有這些都是由進(jìn)化上保守的基因家族編碼的。該研究檢測了主要神經(jīng)遞質(zhì)在秀麗隱桿線蟲腸道防御中的作用，發(fā)現(xiàn)腸道AVL / DVB神經(jīng)元中的γ-氨基丁酸(GABA)通過特異性作用于腸肌(IM)的興奮性GABA受體EXP-1并促進(jìn)病原體抗性。該研究進(jìn)一步鑒定了由IM細(xì)胞分泌的FMRFamide (Phe-Met-Arg-Phe-NH2)神經(jīng)肽FLP-6，該肽將腸防御信號傳遞到腸道。轉(zhuǎn)錄程序ZIP-10和Kruppel- like factor 1 (KLF-1)作用于FLP-6的下游，并匯聚到PMK-1/p38通路以促進(jìn)腸道防御。該研究揭示了一個由腸道AVL/DVB神經(jīng)元、IM細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞組成的解剖軸，它為功能性消化神經(jīng)元-平滑肌-上皮單元提供了一個平臺，用于維持生理條件下腸上皮屏障的穩(wěn)態(tài)和完整性、腸道防御和腸道感染和疾病中的炎癥反應(yīng)。靶向消化神經(jīng)元-平滑肌上皮可能是預(yù)防與病原體感染和炎癥反應(yīng)相關(guān)的胃腸道疾病的潛在策略。原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00261-3#%20