逃避抗腫瘤免疫是癌癥的一個標志。STING是一種公認的先天免疫信號轉接器，通過協調骨髓細胞的先天感知和適應性免疫監視，在增強抗腫瘤免疫中起著關鍵作用。STING在多種人類惡性腫瘤中明顯沉默，并作為細胞內在腫瘤抑制因子。STING如何發揮內在的抗腫瘤活性尚不清楚。

2023年7月13日，武漢大學張軍杰及舒紅兵等團隊合作在Nature Cell Biology在線發表了題為“STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2”的研究論文，該研究報道STING限制有氧糖酵解獨立于其先天免疫功能。

該研究發現在機制上，STING以己糖激酶II (HK2)為靶點，阻斷其己糖激酶活性。因此，STING抑制HK2抑制腫瘤有氧糖酵解，促進體內抗腫瘤免疫。研究結果顯示，在人類結直腸癌樣本中，乳酸可以作為有氧糖酵解的替代物，與STING表達水平和抗腫瘤免疫呈負相關?？傊?，該研究揭示了STING作為細胞內在代謝檢查點的功能，限制有氧糖酵解以促進抗腫瘤免疫。這些發現對于開發基于STING的治療方式來改善抗腫瘤免疫治療具有重要意義。

抗原呈遞細胞中的STING在協調先天免疫感知和隨后的抗腫瘤適應性免疫監視激活中起重要作用。在感知雙鏈DNA (dsDNA)后，DNA傳感器環GMP-AMP合成酶(cGAS)產生cGAMP, cGAMP結合并激活內質網(ER)定位的跨膜銜接蛋白STING(由STING1編碼，也稱為MITA)。STING招募并激活tank結合激酶1 (TBK1)，進而磷酸化并激活干擾素調節因子3 (IRF3)，從而驅動I型干擾素(ifn)和趨化因子的表達。STING依賴的先天免疫感知通路是啟動T細胞依賴的抗腫瘤免疫應答所必需的。然而，人們對STING細胞內在作用的理解仍然非常有限。越來越多的證據表明，STING具有細胞內在的腫瘤抑制活性。由于基因組不穩定或線粒體功能障礙，癌細胞含有胞質dsDNA，如果不加以控制，將導致STING介導的抗腫瘤免疫和腫瘤排斥反應的激活。為了解決這個問題，STING在各種癌癥類型中被表觀遺傳沉默。因此，人們努力恢復STING表達以改善癌癥治療。目前的主題是腫瘤細胞中STING修復產生的I型IFN反應促進了抗原提呈細胞和抗腫瘤T細胞反應的激活。換句話說，STING的先天免疫感知活性仍然被認為是其抗腫瘤活性的核心。然而，STING是否以及如何發揮獨立于其先天免疫功能的細胞內在抗腫瘤活性尚不清楚。有氧糖酵解增加，或稱Warburg效應，是癌癥的另一個標志。癌細胞通過有氧糖酵解促進惡性細胞增殖。此外，腫瘤有氧糖酵解產生了一個不利的腫瘤微環境，導致抗腫瘤免疫受損。局部營養物質的消耗抑制了抗腫瘤T細胞的增殖和激活，而廢物(例如乳酸鹽)的積累加強了免疫抑制環境。然而，腫瘤細胞內固有的STING是否以及如何塑造有氧糖酵解來調節抗腫瘤免疫尚不清楚。

人類結直腸癌中乳酸水平與STING表達和抗腫瘤免疫負相關，天然存在的STING(P2S) SNV失去了限制HK2和糖酵解的能力（圖源自Nature Cell Biology）該研究發現STING抑制有氧糖酵解獨立于其先天免疫功能。STING靶向糖酵解中的限速酶HK2，以限制有氧糖酵解并促進抗腫瘤免疫。人類結直腸癌中乳酸的產生與STING表達和抗腫瘤免疫負相關。自然發生的STING(P2S)突變體失去了靶向HK2和限制糖酵解的能力?？傊?，這些發現揭示了STING在細胞代謝調節中的細胞內在作用，并建立了STING糖酵解調節和腫瘤抑制活性之間的關鍵聯系。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-023-01185-x