FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(FLT3-ITD)突變發(fā)生在大約25%的急性髓性白血病成人患者中，與FLT3陰性的急性髓性白血病患者相比，F(xiàn)LT3的緩解持續(xù)時間更短，復(fù)發(fā)率更高。越來越多的證據(jù)表明，異體造血干細胞移植(HSCT)可以提高這些患者的生存率。然而，白血病復(fù)發(fā)是這些患者治療失敗的主要原因。

2023年7月3日，南方醫(yī)科大學(xué)劉啟發(fā)團隊在Lancet Haematology（IF=25）在線發(fā)表題為“Sorafenib maintenance after allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation in patients withFLT3-ITD acute myeloid leukaemia: long-term follow-up of an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial”的研究論文，該研究對FLT3-ITD急性髓系白血病患者同種異體造血干細胞移植后的索拉非尼維持治療進行了1項開放標簽、多中心、隨機、3 期試驗的長期隨訪研究。

結(jié)果表明通過延長隨訪，與非維持治療相比，移植后維持索拉非尼與改善長期生存率和降低復(fù)發(fā)率相關(guān)，進一步支持該策略作為FLT3-ITD急性髓系白血病患者接受同種異體造血干細胞移植的標準治療。

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，已經(jīng)在FLT3-ITD急性髓性白血病患者的各種情況下進行了探索，包括誘導(dǎo)、同種異體造血干細胞移植前后緩解后維持，以及難治性或復(fù)發(fā)性急性髓性白血病患者的補救性治療。多項回顧性和前瞻性研究表明，異體造血干細胞移植后維持索拉非尼可防止FLT3-ITD急性髓性白血病患者復(fù)發(fā)，從而提高總體生存期。在隨機3期試驗中，中位隨訪為21.3個月(IQR為15.0 ~ 37.0)，接受索拉非尼維持治療的患者的2年總生存率比對照組(非維持治療組;68.0%(57.8 - 76.2); HR 0.48, 95% CI 0.27 - 0.86;P= 0.012)。在SORMAIN 2期試驗中，中位隨訪期為41.8個月(IQR為24.1 - 42.5)，接受索拉非尼治療的患者的2年總生存率為99.5% (95% CI為77.0 - 96.0)，安慰劑組患者的2年總生存率為66.2% (95% CI為49.0 - 79.0) (HR為0.24,95% CI為0.08 - 0.74; P= 0.007)。然而，關(guān)于FLT3-ITD急性髓性白血病患者移植后維持索拉非尼的長期益處的數(shù)據(jù)很少。此外，伴隨的遺傳模式與FLT3-ITD急性髓性白血病患者的生存結(jié)果相關(guān)。據(jù)報道，F(xiàn)LT3抑制劑可改善NPM1突變的FLT3-ITD急性髓系白血病患者的預(yù)后；然而，它們對其他遺傳模式患者的影響很少報道，特別是在移植環(huán)境中。該研究顯示， 移植后維持索拉非尼的益處在治療結(jié)束后仍可持續(xù)，索拉非尼組患者的5年總生存率為72%，對照組患者為55%。這些長期結(jié)果進一步證實了先前發(fā)表的隨機對照試驗的發(fā)現(xiàn)，顯示移植后維持索拉非尼在改善長期生存方面的益處。其他FLT3抑制劑正在探索作為FLT3-ITD急性髓系白血病患者移植后的維持治療。然而，其他FLT3抑制劑的隨機對照試驗的長期隨訪研究很少。移植后維持哪種FLT3抑制劑對FLT3-ITD急性髓性白血病患者最有利，還需要進一步的研究。

移植后接受索拉非尼維持或非維持(對照)患者的總生存率、累積復(fù)發(fā)發(fā)生率和5年無白血病生存率的遺傳亞組分析（圖源自Lancet Haematology）復(fù)發(fā)是FLT3-ITD急性髓性白血病患者治療失敗的主要原因。干預(yù)的持續(xù)時間對于預(yù)防移植后復(fù)發(fā)很重要。在一些研究中，索拉非尼的中位維持時間為5-24個月，2年復(fù)發(fā)率為8.2 - 15.8%。在該研究中，索拉非尼在移植后30-60天給予，并持續(xù)到180.4天。結(jié)果顯示，索拉非尼組患者的2年累積復(fù)發(fā)發(fā)生率為11.9% (95% CI為6.2 - 19.6)，對照組患者為31.6% (22.6 - 41.1)(HR為0.29,95% CI為0.15 - 0.58;P < 0.0001)，這表明維持索拉非尼可以減少早期復(fù)發(fā)。在該隨訪分析中，移植后維持索拉非尼在改善復(fù)發(fā)方面的長期獲益在治療結(jié)束后仍然持續(xù)，索拉非尼組患者的5年累積復(fù)發(fā)發(fā)生率為15.0%，對照組患者為36.3%。索拉非尼組大多數(shù)患者在移植后12-24個月復(fù)發(fā)。在終止索拉非尼維持治療后18個月內(nèi)復(fù)發(fā)的11例患者中，7例移植時MRD陽性，2例移植后入組時MRD陽性。這些結(jié)果表明，索拉非尼維持時間可能不夠，延長索拉非尼維持時間至2年可能是必要的，特別是對于移植時MRD陽性的患者。目前，長期使用索拉非尼是否會增加突變和耐藥的風(fēng)險尚不清楚。作者的長期隨訪顯示，只有一名接受索拉非尼治療的患者在復(fù)發(fā)時獲得了FLT3-TKD突變，兩組患者在補救性治療后的綜合完全緩解率和總生存率相似，這表明移植后索拉非尼維持時間不會增加突變和耐藥的風(fēng)險。其他研究，包括作者之前的2期試驗，表明索拉非尼對沒有FLT3突變的患者也有效。除了靶向多種激酶外，越來越多的證據(jù)表明索拉非尼的抗腫瘤作用與免疫調(diào)節(jié)活性有關(guān)。總之，這項長期隨訪表明，移植后維持索拉非尼可提高FLT3-ITD急性髓系白血病患者接受同種異體造血干細胞移植的長期生存率，減少復(fù)發(fā)，且未增加晚期并發(fā)癥。對于FLT3-ITD急性髓性白血病患者，移植后應(yīng)推薦索拉非尼維持治療，其他FLT3抑制劑需要在更大規(guī)模的前瞻性研究中進一步研究。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/S2352-3026(23)00117-5