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Cell子刊 | 揭示機(jī)械應(yīng)力促進(jìn)肝癌消融后復(fù)發(fā)的調(diào)控機(jī)制

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3D腫瘤內(nèi)部包含豐富的機(jī)械應(yīng)力信號(hào),這些信號(hào)能在極端環(huán)境下重塑細(xì)胞命運(yùn)。肝癌(HCC)的熱消融治療中常常產(chǎn)生亞致死性熱應(yīng)激,機(jī)械應(yīng)力在腫瘤細(xì)胞抵抗熱應(yīng)激中的功能尚未有研究報(bào)道。

2023年7月20日,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院合作在Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為“Mechanical Confinement Promotes Heat Resistance of Hepatocellular Carcinoma via SP1/IL4I1/AHR Axis”的研究論文,首次利用3D生物打印建立了HCC的3D熱消融模型,揭示了3D環(huán)境中的機(jī)械應(yīng)力通過(guò)SP1/IL4I1/AHR軸促進(jìn)HCC細(xì)胞的熱抵抗以及熱應(yīng)激后生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移,為防治HCC熱消融后復(fù)發(fā)提供了新輔助治療靶點(diǎn)和研究新思路。



盡管熱消融術(shù)是作為早期肝癌(HCC)的根治性治療手段,其術(shù)后復(fù)發(fā)仍是目前面臨的主要臨床難題,這提示部分腫瘤細(xì)胞在高溫?zé)釕?yīng)激下具備更強(qiáng)的熱抵抗。腫瘤3D微環(huán)境中的機(jī)械應(yīng)力能在極端條件下決定細(xì)胞命運(yùn),而目前傳統(tǒng)的2D和動(dòng)物消融模型難以對(duì)機(jī)械應(yīng)力進(jìn)行深入的機(jī)制探討。因此,需要構(gòu)建高度模擬體內(nèi)的3D熱消融模型,從3D機(jī)械應(yīng)力的角度為防治HCC熱消融后復(fù)發(fā)提供新輔助療法的臨床轉(zhuǎn)化方案。研究人員利用生物打印材料GelMA、LAP和模擬HCC纖維化的I型膠原蛋白混合形成水凝膠GCL(GelMA + Collagen I + LAP),利用3D生物打印技術(shù)、結(jié)合加熱裝置和紅外熱成像監(jiān)測(cè),構(gòu)建了HCC的3D熱消融模型。該模型高保真地模擬了熱消融時(shí)的連續(xù)熱場(chǎng)分布以及細(xì)胞熱應(yīng)激狀態(tài),并實(shí)現(xiàn)了精確的熱消融溫度控制與監(jiān)測(cè)。在該3D模型中可觀察到,HCC細(xì)胞在受到熱應(yīng)激后展現(xiàn)出增強(qiáng)的侵襲遷移相關(guān)生物與分子表型。對(duì)比2D模型,HCC細(xì)胞在3D環(huán)境中具備更強(qiáng)的熱抵抗能力。進(jìn)一步利用多種熱消融模型與臨床樣本,研究人員發(fā)現(xiàn)3D環(huán)境中的機(jī)械應(yīng)力會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞核形變,提示HCC患者消融后的不良預(yù)后。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),3D環(huán)境中的機(jī)械應(yīng)力驅(qū)動(dòng)了HCC細(xì)胞的代謝適應(yīng),并決定了HCC細(xì)胞在熱消融極端溫度下的命運(yùn)。機(jī)械應(yīng)力會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子SP1磷酸化水平上調(diào)以及IL4I1啟動(dòng)子位點(diǎn)的染色質(zhì)開(kāi)放性,介導(dǎo)IL4I1在3D環(huán)境中的轉(zhuǎn)錄水平增加。IL4I1能促進(jìn)色氨酸代謝產(chǎn)物I3A和KynA的生成,從而激活下游的芳烴受體(AHR)信號(hào)通路,促進(jìn)HCC熱抵抗以及熱應(yīng)激后生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。最后,研究人員證實(shí)靶向阻斷AHR 信號(hào)通路能有效抑制3D模型中HCC細(xì)胞的熱抵抗,并減少動(dòng)物模型內(nèi)HCC熱消融后復(fù)發(fā)的腫瘤負(fù)荷。



圖注:3D環(huán)境中的機(jī)械應(yīng)力促進(jìn)HCC消融后復(fù)發(fā)的機(jī)制。3D環(huán)境的機(jī)械應(yīng)力促進(jìn)SP1活化,進(jìn)而上調(diào)IL4I1的表達(dá),IL4I1介導(dǎo)的色氨酸代謝產(chǎn)物I3A和KynA通過(guò)激活下游AHR通路導(dǎo)致熱抵抗,促進(jìn)HCC消融后進(jìn)展。該研究構(gòu)建了一種基于3D生物打印的熱消融模型,為研究3D環(huán)境下的熱相關(guān)分子機(jī)制提供了新的系統(tǒng)性工具,鑒定出機(jī)械應(yīng)力激活的SP1/IL4I1/AHR軸在HCC消融后進(jìn)展發(fā)揮著重要作用,為通過(guò)靶向抑制AHR通路提高熱消融療效提供了理論依據(jù)。原文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101128

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