FLNC (filamin C)是FLN家族的一員，主要在橫紋肌中表達，在橋接心肌細胞的細胞骨架和ECM(細胞外基質)中起著至關重要的作用，從而維持心臟的完整性和功能。盡管在心肌病患者中已經發現了FLNC N端ABD(肌動蛋白結合域)的遺傳變異，但在哺乳動物心臟中，肌動蛋白結合能力對FLNC功能的確切貢獻仍然知之甚少。

2023年7月26日，加州大學圣地亞哥分校陳炬及克利夫蘭診所秦軍共同通訊在Circulation Research（IF=20）在線發表題為“Interaction of Filamin C With Actin Is Essential for Cardiac Development and Function”的研究論文，該研究發現絲蛋白C與肌動蛋白的相互作用對心臟發育和功能至關重要。該研究表明，F93A/L98E突變完全破壞了FLNC與肌動蛋白的相互作用，同時保留了FLNC與其他結合伙伴ITGB1 (β1整合素)和γ-SAG (γ-肌聚糖)相互作用的能力，并維持了FLNC的亞細胞定位。胚胎心肌細胞中FLNC-actin相互作用的缺失導致胚胎死亡和心臟發育缺陷，包括心室壁畸形和心肌細胞增殖減少。

成人心肌細胞中FLNC-actin相互作用的破壞會導致嚴重的擴張型心肌病，增強致死率和關鍵細胞骨架成分的失調。該研究通過FLNC與肌動蛋白、ITGB1、γ-SAG和其他心肌細胞相關蛋白的相互作用，有力地支持了FLNC作為肌動蛋白絲和ECM之間橋梁的關鍵作用。FLN-肌動蛋白相互作用的破壞可能導致肌動蛋白絲脫離細胞外基質，最終損害正常的心臟發育和功能。這些發現還提供了與FLNC、ABD和其他區域遺傳變異相關的心肌病機制的見解。

心肌細胞骨架的正確排列，包括肌節的組織和穩定及其與肌膜的連接，對于維持心臟結構和收縮功能至關重要。多種蛋白家族通過蛋白-蛋白相互作用參與心肌細胞骨架的支架和信號功能。編碼這些蛋白質的基因突變與人類心肌病有關，而心肌病是世界范圍內導致死亡的主要原因。這些蛋白中的一個重要成分是FLNC(絲狀蛋白C)，它是FLN蛋白家族的成員。FLNs是一種大型的同二聚體肌動蛋白結合和交聯蛋白，在連接細胞骨架和質膜中起著至關重要的作用，這對心臟的發育和功能至關重要。與其他兩個FLN家族成員FLNA和FLNB不同，FLNC在脊椎動物細胞中普遍表達，而FLNC主要表達于骨骼肌和心肌。越來越多的FLNC基因變異被發現與多種家族性心肌病有關，包括肥厚性心肌病、擴張型心肌病(DCM)、限制性心肌病以及致心律失常的右室心肌病。

機理模式圖（圖源自Circulation Research）在結構上，FLNC由一個N端ABD(肌動蛋白結合域)和24個免疫球蛋白樣重復結構域(R1-R24)組成，這些重復結構域形成2個棒狀結構，稱為ROD1和ROD2亞結構域，它們被2個鉸鏈區域中斷FLNC的C端部分負責蛋白質同二聚化和與許多結合伙伴的相互作用，包括Z盤和肋狀體上的蛋白質。重要的是，先前的研究已經在FLNC的N端ABD中發現了許多與心肌病相關的遺傳變異，強調了N端ABD在FLNC心臟功能中的關鍵作用。然而，FLNC的ABD如何在心肌細胞中發揮其功能的理解仍然有限。該研究從體外和體內實驗中提供了令人信服的新證據，這些證據強烈支持FLNC通過與肌動蛋白、ITGB1、γ-SAG和其他相關蛋白通過不同的功能域相互作用，作為肌動蛋白絲和ECM之間的關鍵橋梁。FLNC與肌動蛋白在發育或成體心肌細胞中的相互作用的破壞可能導致肌動蛋白絲從ECM脫離，導致正常心臟發育的嚴重損傷和成年期嚴重的DCM。這些發現還提供了與FLNC、ABD和其他區域遺傳變異相關的心肌病機制的見解。原文鏈接：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.123.322750