異常凝血和血栓形成與SARS-CoV-2感染后的嚴重COVID-19有關，但潛在機制仍然模糊不清。

2023年8月21日，上海交通大學劉婷婷、陳賽娟、楊程德、戴菁及劉峰共同通訊在Nature Communications發表題為“CD36 mediates SARS-CoV-2-envelope-protein-induced platelet activation and thrombosis”的研究論文，該研究表明 SARS-CoV-2 包膜蛋白（E）的血清水平與 COVID-19 患者的凝血障礙有關，靜脈注射 E 蛋白能夠增強小鼠的血栓形成。

通過蛋白質pull-down和質譜，該研究發現CD36是一種跨膜糖蛋白，直接與E蛋白結合，并通過p38 MAPK-NF-κB信號通路介導人和小鼠血小板的過度活化。相反，CD36或p38的藥理學阻斷顯著減弱了E蛋白誘導的人血小板活化。同樣，CD36的遺傳缺陷以及小鼠中p38的藥理學抑制顯著降低了E蛋白誘導的血小板活化和血栓形成事件。總之，研究揭示了CD36-p38軸在E蛋白誘導的血小板過度活化中的關鍵作用，這可以作為開發與COVID-19嚴重程度和死亡率相關的異常血栓形成事件的療法的可操作靶點。

由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行導致了全球健康危機。臨床表現范圍從普通感冒到重癥肺炎、多器官衰竭和死亡。值得注意的是，在 COVID-19 患者中經常觀察到異常凝血和強化血栓形成事件，據報告是危及生命的并發癥。在尸檢研究中，中小型肺動脈血栓形成被認為是COVID-19的可能致死原因; COVID-19 發病期間凝血激活導致的局部微血栓形成可能導致心血管、呼吸系統、胃腸道和神經系統疾病，即使在病毒清除后也是如此。此外，新出現的證據表明，血栓形成也可能是長期 COVID-19 的主要原因，并且 COVID-19 康復后患者發生 DVT 和 PE 的風險顯著增加。與觀察到的血栓異常一致，在 COVID-19 中經常檢測到血小板活化增強。COVID-19 中的血小板活化被認為與免疫血栓形成有關。然而，最近的研究還觀察到沒有異常的免疫反應的輕度/中度患者D-二聚體和INR升高，暗示COVID-19 中血栓形成的替代機制，例如病毒-血小板相互作用的直接影響。事實上，SARS-CoV-2感染后血小板轉錄組的改變與其他病毒性疾病不同，盡管在這些病毒性疾病中也發現了血栓形成。從機制上講，血小板的轉錄組分析已經證明了 MAPK 信號傳導在激活 COVID-19 血小板中的作用，并且據報道刺突蛋白在體外增強各種激動劑誘導的血小板聚集，但關于人血小板是否表達血管緊張素轉換酶 2（ACE2）仍然存在爭議。進一步的研究表明，Toll樣受體4（TLR4），CD42b和CD147是刺突蛋白的替代受體。然而，CD147在Spike介導的血小板活化中的作用仍然存在爭議，因為其他研究無法觀察到Spike蛋白與它們的結合。包膜（E）蛋白是 SARS-CoV-2 中最小、也可能是最神秘的主要結構蛋白，與 SARS-CoV 和中東呼吸綜合征 （MERS）-CoV 的 E 蛋白共享高度保守的序列。根據最近的研究，E 蛋白除了在病毒組裝和出芽中的作用外，還有助于 COVID-19 的進展。E蛋白也被鑒定為具有離子通道活性的獨立毒力因子，并且可以在病毒進入之前被TLR2感知以促進炎性細胞因子的產生，強調了其在COVID-19發病機制中的重要作用。然而，E蛋白的促血栓形成能力仍有待探索。該研究顯示了很大一部分 COVID-19 患者的血清中存在 E 蛋白，并且證明了 E 蛋白增強了小鼠模型中體內血栓的形成。在體外，E蛋白可以直接與血小板細胞表面的CD36相互作用，導致通過p38-MAPK信號通路激活血小板。最后，該研究證明了E蛋白對血小板活化和血栓形成的促進作用可被CD36缺失突變或藥物阻斷CD36所消除。

SARS-CoV-2 E 蛋白水平與COVID-19患者血栓形成相關（圖源自Nature Communications）綜上所述，研究闡明了SARS-CoV-2的E蛋白可以通過CD36/p38 MAPK/NF-κB信號軸直接增強血小板活化和血栓形成的機制。鑒于 COVID-19 是血栓形成的危險因素，仍然需要適當的血栓預防以避免血栓形成事件，研究為治療COVID-19的血栓并發癥開辟了一條潛在的途徑。考慮到E蛋白在高度病理性的冠狀病毒中相對保守，靶向E蛋白誘導的血栓事件的途徑可能為改善冠狀病毒感染后血栓形成的發病機制提供普遍適用的手段。參考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40824-7